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Farmaco potenziale per accelerare il riciclaggio cellulare

Un biologo cellulare dell'Università del Michigan (UM) e i suoi colleghi hanno identificato un potenziale farmaco che accelera la rimozione dei rifiuti dal lisosoma, il centro di riciclaggio della cellula.

La scoperta suggerisce un nuovo modo di trattare malattie ereditarie metaboliche rare come Niemann-Pick, malattia e Mucolipidosi Type IV, nonché le malattie neurodegenerative più comuni come l'Alzheimer e il Parkinson, ha detto Haoxing Xu, che ha guidato il team della UM che ha riferito le sue conclusioni il 13 marzo su Nature Communications, rivista multidisciplinare online.


"Le implicazioni sono di vasta portata", ha detto Xu, assistente professore di biologia molecolare, cellulare e di sviluppo. "Abbiamo introdotto un concetto innovativo (un potenziale farmaco per aumentare la pulitura dei rifiuti cellulari) che potrebbe avere un grande impatto sulla medicina". Xu ha però avvertito che gli studi sono solo allo stadio iniziale della ricerca di base. Qualsiasi farmaco che possa derivare dalla ricerca è lontano anni.


Nelle cellule, come nelle città, lo smaltimento di rifiuti e il riciclaggio di qualcosa che può essere riutilizzato è un servizio essenziale. Sia nelle città che nelle cellule, possono sorgere problemi di salute quando il processo si interrompe. Tra le migliaia di miliardi di cellule che compongono il corpo umano, il lavoro di sminuzzare e trasportare i componenti cellulari usurati ricade sui lisosomi. I lisosomi (ce ne sono diverse centinaia in ogni cellula) utilizzano una varietà di enzimi digestivi per smontare le proteine esaurite, le materie grasse dette lipidi, e i pezzi di membrana cellulare scartati, tra le altre cose.


Una volta che questi materiali sono ridotti blocchi di costruzione biologici di base, il carico viene spedito fuori del lisosoma per essere poi rimontato altrove in nuovi componenti cellulari. Il flusso continuo dei materiali attraverso e fuori dal lisosoma, chiamato traffico vescicolare, è essenziale per la salute della cellula e dell'intero organismo. Se il traffico rallenta o si ferma, il risultato è una sorta di stitichezza lisosomiale che può causare o contribuire a una varietà di malattie, tra cui un gruppo di malattie ereditarie del metabolismo chiamate malattie da accumulo di lipidi. La Niemann-Pick è una di queste.


L'immagine al microscopio mostra molti lisosomi
allargati all'interno di una cellula della pelle di topo.
I lisosomi sono centri di riciclaggio della cellula.
Credit: Xiang Wang and Haoxing Xu, University
of Michigan.

In studi precedenti, Xu e i suoi colleghi hanno dimostrato che il corretto funzionamento del lisosoma dipende, in parte, dal flusso tempestivo di ioni di calcio attraverso minuscoli passaggi porosi nella membrana alla superficie del lisosoma, chiamati canali del calcio. Se i canali del calcio si bloccano, il traffico in tutto il lisosoma viene interrotto e i carichi di merci si accumulano a livelli non salutari, gonfiando il lisosoma fino a più volte la sua dimensione normale. Avevano anche precedentemente stabilito che una proteina chiamata TRPML1 serve da canale del calcio nei lisosomi e che un lipide noto come PI (3,5) P2 apre e chiude le porte del canale. Mutazioni umane nel gene responsabile della produzione del TRPML1 causa una riduzione dal 50 al 90 per cento dell'attività dei canali del calcio.


Nel loro ultimo lavoro, aiutato da un nuovo metodo di scansione utilizzata per studiare il rilascio di ioni calcio nel lisosoma, Xu e i suoi colleghi dimostrano che il rilascio del calcio, mediato dal TRPML1, si riduce drasticamente nelle cellule malate del Niemann-Pick e della Mucolipidosi di tipo IV. Ancora più importante, hanno individuato una molecola sintetica piccola (ML-SA1) che imita il lipide PI(3,5)P2 e può attivare i canali del calcio del lisosoma, aprendo le porte e ripristinando il flusso verso l'esterno degli ioni di calcio. Quando la ML-SA1 è stata introdotta nelle cellule di topo e nelle cellule umane di Niemann-Pick tipo C donate da pazienti, il flusso maggiore attraverso i canali del calcio del lisosoma è stato sufficiente per velocizzare il traffico e ridurre il magazzino del lisosoma.


Xu e i suoi colleghi ritengono che potrebbe essere possibile utilizzare la ML-SA1 come farmaco per attivare i canali del calcio dei lisosomi e ripristinare la normale funzionalità del lisosoma in malattie da accumulo di lipidi, come la Niemann-Pick. Lo stesso approccio può essere utilizzato anche per trattare l'Alzheimer e il Parkinson, malattie neurodegenerative che coinvolgono difetti nel traffico dei lisosomi.


Tali studi potrebbero inoltre fornire intuizioni nel processo di invecchiamento, che comporta la diminuzione molto lenta nella capacità dei lisosomi di spezzettare e riciclare le parti cellulari esaurite. "L'ipotesi è che le malattie da accumulo di lisosomi, quelle neurodegenerative e l'invecchiamento, sono tutti causati o peggiorati da traffico molto ridotto o lento nel centro di riciclaggio cellulare" ha detto Xu.


Il prossimo passo? I ricercatori sperano di amministrare le ML-SA1 a topi di Niemann-Pick e Mucolipidosi IV per determinare se la molecola allevia i sintomi. Nella malattia di Niemann-Pick, quantitativi eccessivi di lipidi si accumulano nella milza, nel fegato, nei polmoni, nel midollo osseo e nel cervello. La malattia ha quattro tipi correlati. Il tipo A, il più grave, si verifica nella prima infanzia ed è caratterizzato da un ingrossamento del fegato e della milza, linfonodi ingrossati e danni cerebrali profondi dall'età di 6 mesi. I bambini con questa variante raramente vivono oltre i 18 mesi. Non esiste attualmente alcuna cura per la malattia di Niemann-Pick.

 

Il primo autore dello studio di Nature Communications è Dongbiao Shen, studente laureato, assistente di ricerca al Dipartimento di Biologia Molecolare, Cellulare e dello Sviluppo della UM. Oltre a Xu, hanno contribuito Xiang Wang, Xinran Li, Xiaoli Zhang, Zepeng Yao, Shannon Dibble e Xian-ping Dong del Dipartimento di Biologia Molecolare, Cellulare e dello Sviluppo della UM; Ting Yu e Andrew Lieberman del Dipartimento di Patologia della Medical Schooli dell'UM; e Hollis Showalter del Vahlteich Chemistry Core al Dipartimento di Chimica Farmaceutica, Facoltà di Farmacia della UM. Il lavoro è stato finanziato dal National Institutes of Health e dalla ML4 Foundation.

 

 

 

 

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Fonte: Materiale della University of Michigan, via Newswise.

Riferimento:
Dongbiao Shen, Xiang Wang, Xinran Li, Xiaoli Zhang, Zepeng Yao, Shannon Dibble, Xian-ping Dong, Ting Yu, Andrew P. Lieberman, Hollis D. Showalter, Haoxing Xu. Lipid storage disorders block lysosomal trafficking by inhibiting a TRP channel and lysosomal calcium release. Nature Communications, 2012; 3: 731 DOI: 10.1038/ncomms1735.

Pubblicato in ScienceDaily il 13 Marzo 2012 - Traduzione di Franco Pellizzari.

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