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Alzheimer: il puzzle complesso della neurodegenerazione


L'Alzheimer è una malattia spaventosa. Incurabile, progressiva, gravosa e tuttora biologicamente misteriosa, colpisce soprattutto gli anziani e fa degenerare inesorabilmente il tessuto cerebrale dei pazienti.


Nel farlo, essa sottrae a milioni di persone la loro memoria e le funzioni cognitive (e la loro compagnia a coniugi, genitori e amici), spesso anni prima che avvenga la morte reale.


E' un problema sanitario enorme, e sta diventando sempre peggiore con l'invecchiamento della popolazione. Il numero di malati di Alzheimer solo negli Stati Uniti era di 4,5 milioni nel 2010, destinato ad aumentare a 7,1 milioni entro il 2025 e ad oltre 100 milioni in tutto il mondo entro il 2050.


Tuttavia, nonostante uno sforzo concertato per studiare la biologia di base della malattia, i suoi meccanismi esatti ancora oggi sono oggetto di dibattito. Peggio ancora, le terapie che sembravano incoraggianti nella ricerca preclinica non sono riuscite finora a mantenere la loro promessa negli studi clinici, il che ha portato un commentatore famoso ad osservare: "L'Alzheimer è un cimitero per i test costosi dei farmaci".


Solo negli ultimi cinque anni sono stati spesi miliardi di dollari dal governo e innumerevoli ore di lavoro dall'industria privata, senza alcun risultato. Perché?


Ebbene, prima di tutto, l'Alzheimer è molto complicato. Conosciamo i suoi segni rivelatori nel cervello: l'accumulo nei neuroni di 'placche' di amiloide-beta che è un frammento di proteina, così come la prevalenza di 'grovigli' della proteina chiamata tau. Ma anche se sappiamo che amiloide-beta e tau sono lì e probabilmente contribuiscono alla morte delle cellule cerebrali, rimangono da chiarire i loro ruoli precisi e i meccanismi nell'Alzheimer, soprattutto all'inizio.


In effetti, molte delle terapie testate si sono concentrate sul blocco dell'accumulo dell'amiloide-beta, con qualcuna che è sembrata giusta fino a prima dell'ultimo ostacolo dello sviluppo dei farmaci: la fase 3 dei test clinici. Ma non è emersa alcuna terapia che conferisca benefici significativi (solo una su 244 è stata approvata tra il 2000 e il 2012!) e la cura attuale è solo un aiuto ad alleviare i sintomi, non affronta le cause profonde o la progressione lenta della malattia.


Nonostante questo, sono attualmente in corso studi clinici su diverse terapie che puntano l'amiloide-beta, con miliardi di dollari ancora in gioco.


Lo sviluppo di terapie efficaci è reso ancora più difficile perché l'Alzheimer umano non è stato modellato bene negli organismi sperimentali, come i topi. Il problema è in parte artificiale, la posta in gioco è alta (chi sviluppa un rimedio preventivo o una cura può trarre enormi benefici) e le questioni della proprietà intellettuale perseguitano il settore della ricerca di Alzheimer.


Ad esempio, il Jackson Laboratory, con l'aiuto dei NIH, ha dovuto spezzare la presa di un brevetto che un 'troll' aveva su una particolare mutazione (chiamata «mutazione Svedese», perché è stata trovata per la prima volta in una famiglia svedese con Alzheimer ad insorgenza precoce) e sul suo uso nella ricerca di Alzheimer usando topi progettati per esserne portatori. Tuttavia, le restrizioni sulla proprietà intellettuale limitano ancora i ricercatori di Alzheimer che cercano di usare alcuni modelli animali.


Inoltre, come ci si potrebbe aspettare, è terribilmente difficile imitare anni di usura e rottura mentale e ricreare la graduale degenerazione neuronale in un animale non primate di breve vita. In effetti, molti dei topi-modello attuali accumulano in modo eccessivo l'amiloide-beta e/o la tau nel cervello, ma in genere non esibiscono la neurodegenerazione. E mentre alcuni sono stati progettati per essere portatori di mutazioni dell'Alzheimer ad esordio precoce simili a quelle che si trovano negli esseri umani, i meccanismi alla base della comparsa della forma tardiva più comune di Alzheimer sono molto meno chiari o compresi, rendendo impossibile riprodurli in laboratorio.


Dato che è ora evidente che di puzzle dell'Alzheimer negli esseri umani coinvolge molto più che amiloide-beta e tau, è importante espandere l'area di ricerca. Fortunatamente, nuovi dati dai pazienti stanno fornendo indizi sugli altri fattori che potrebbero essere in gioco nello sviluppo dell'Alzheimer ad esordio tardivo.


Sono in corso ricerche per valutare il ruolo dell'infiammazione, l'importanza della barriera emato-encefalica, la complessa interazione tra i sistemi neurologici, e altro, per migliorare la comprensione biologica della malattia. I ricercatori stanno anche prendendo in considerazione i contributi dell'ambiente e del comportamento, in particolare nella forma a tarda insorgenza. Sono estremamente difficili da delineare, perché le piccole influenze che non hanno alcun effetto su pochi anni possono sommarsi fino a essere importanti se persistono per decenni, ma stanno emergendo alcune associazioni robuste.


Un'altra buona notizia è che sono disponibili ai ricercatori nuovi strumenti e metodi potenti che li aiuteranno a indagare la malattia in modi che semplicemente non erano possibili solo pochi anni fa. L'uso di questi strumenti (inclusi ma non limitati a CRISPR e sequenziamento del DNA ad alta capacità) fornisce un modo per tradurre i risultati dalla sperimentazione animale ai pazienti umani con velocità e precisione. La speranza è, naturalmente, che i risultati di questi nuovi modelli animali possano passare alla clinica molto più rapidamente ed efficacemente rispetto a prima.


Valutando le conseguenze biologiche di ogni variante e di ogni sistema perturbato, e imparando come possono contribuire alla morte delle cellule cerebrali, i ricercatori stanno tentando di inserire al loro posto molti altri pezzi del puzzle di Alzheimer.


Il compito resta arduo e le sfide significative, ma c'è ora la tecnologia per capire meglio, e auspicabilmente prevenire o curare, questa terribile malattia. Ci sono motivi di speranza che la ricerca riuscirà presto a trovare la strada giusta e a collegare i punti tra la biologia, lo sviluppo di una terapia e la rilevanza clinica, per portare interventi efficaci ai pazienti che ne hanno bisogno.

 

 

 


Fonte: Mark Wanner, divulgatore scientifico del Jackson Laboratory (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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Liberatoria: Questo articolo non propone terapie o diete; per qualsiasi modifica della propria cura o regime alimentare si consiglia di rivolgersi a un medico o dietologo. Il contenuto non dipende da, nè impegna l'Associazione Alzheimer onlus di Riese Pio X. I siti terzi raggiungibili da eventuali links contenuti nell'articolo e/o dagli annunci pubblicitari sono completamente estranei all'Associazione, il loro accesso e uso è a discrezione dell'utente. Liberatoria completa qui.

Nota: L'articolo potrebbe riferire risultati di ricerche mediche, psicologiche, scientifiche o sportive che riflettono lo stato delle conoscenze raggiunte fino alla data della loro pubblicazione.


 

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