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I mitocondri in salute sono in grado di fermare l'Alzheimer

I mitocondri in salute sono in grado di fermare l'AlzheimerSezioni di emisfero intero del cervello dei topi di Alzheimer, prima e dopo il trattamento con il riboside Nicotinamide (NR) del NAD+. Il contenuto di placca amiloide-beta nel cervello dei topi (a sinistra), chiaramente visibile dalla colorazione verde e associato al danno cerebrale durante la malattia, si riduce dopo 10 settimane di trattamento con NR (a destra). Fonte: Vincenzo Sorrentino, Mario Romani, Francesca Potenza / EPFL.

Con un approccio bioinformatico e sperimentale, gli scienziati dell'Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (APFL) hanno scoperto che rendere i mitocondri resistenti ai danni può fermare le malattie causate dalla tossicità dell'amiloide, come il morbo di Alzheimer (MA). Lo studio è pubblicato su Nature.


L'MA è la forma più comune di demenza e neurodegenerazione, in tutto il mondo. Uno dei principali segni distintivi della malattia è l'accumulo di placche tossiche nel cervello, formate dall'aggregazione anormale di una proteina chiamata amiloide-beta tra i neuroni.


L'MA, che è ancora senza cura, rappresenta un onere significativo per i sistemi di sanità pubblica. La maggior parte dei trattamenti si concentra sulla riduzione della formazione di placche amiloidi, ma questi approcci sono stati finora inconcludenti. Di conseguenza, gli scienziati stanno ora cercando strategie di trattamento alternative, una delle quali è considerare l'MA come una malattia metabolica.


Seguendo questa linea di pensiero, il laboratorio di Johan Auwerx all'EPFL ha esaminato i mitocondri, che sono le centrali energetiche delle cellule e quindi centrali nel metabolismo. Usando vermi e topi come modello, hanno scoperto che l'aumento delle difese dei mitocondri contro una forma particolare di stress proteico, consente loro non solo di proteggersi, ma anche di ridurre la formazione di placche amiloidi.


Durante il normale invecchiamento e nelle malattie associate all'età (come l'MA), le cellule subiscono danni crescenti e lottano per proteggere e sostituire i mitocondri disfunzionali. Poiché i mitocondri forniscono energia alle cellule cerebrali, lasciarli non protetti nell'MA favorisce i danni cerebrali, dando origine nel corso degli anni a sintomi come la perdita di memoria.


Gli scienziati hanno identificato due meccanismi che controllano la qualità dei mitocondri: il primo è la 'risposta mitocondriale alle proteine mal ripiegate' (UPRmt), che protegge i mitocondri dagli stimoli di stress; il secondo è la mitofagia, un processo che ricicla i mitocondri difettosi. Entrambi questi meccanismi sono la chiave per ritardare o prevenire un eccessivo danno mitocondriale durante la malattia.


Anche se da un po' di tempo sappiamo che i mitocondri sono disfunzionali nel cervello di MA, questa è la prima prova che essi cercano effettivamente di combattere la malattia aumentando i percorsi di controllo della qualità. "Questi meccanismi di difesa e di riciclaggio dei mitocondri sono essenziali negli organismi, dal verme C. elegans fino all'uomo", afferma Vincenzo Sorrentino, primo autore della ricerca. "Quindi abbiamo deciso di attivarli farmacologicamente".


Il team ha iniziato testando composti consolidati, come l'antibiotico doxiciclina e la vitamina riboside nicotinamide (RN), che può attivare i sistemi di difesa UPRmt e la mitofagia nel verme C. elegans, modello di MA. La salute, le prestazioni e la durata della vita dei vermi esposti ai farmaci aumentavano notevolmente rispetto ai vermi non trattati. Anche la formazione della placca si è ridotta significativamente negli animali trattati.


E, cosa più significativa, gli scienziati hanno osservato miglioramenti simili quando hanno attivato le stesse vie di difesa mitocondriale in cellule neuronali umane coltivate, usando gli stessi farmaci.


I risultati incoraggianti hanno portato i ricercatori a testare la RN in un topo modello di MA. Proprio come nel C. elegans, i topi hanno visto un miglioramento significativo della funzione mitocondriale e una riduzione del numero di placche amiloidi. Ma, cosa più importante, gli scienziati hanno osservato una sorprendente normalizzazione della funzione cognitiva nei topi. Questo ha enormi implicazioni dal punto di vista clinico.


Secondo Johan Auwerx, affrontare l'MA attraverso i mitocondri potrebbe fare la differenza: "Finora, l'MA è stata considerata principalmente la conseguenza dell'accumulo di placche di amiloide nel cervello. Abbiamo dimostrato che il ripristino della salute mitocondriale riduce la formazione della placca, ma, soprattutto, migliora la funzione cerebrale, che è l'obiettivo ultimo di tutti i ricercatori e dei pazienti di MA".


La strategia fornisce un nuovo approccio terapeutico per rallentare la progressione della neurodegenerazione nell'MA e forse anche in altri disturbi come il Parkinson, anch'esso caratterizzato da profondi difetti mitocondriali e metabolici.


Rimane da testare l'approccio nei pazienti umani. "Puntare i mitocondri, la RN e altre molecole che stimolano i loro sistemi di 'difesa e riciclaggio' potrebbe forse riuscire dove hanno fallito tanti farmaci, la maggior parte dei quali mirano a ridurre la formazione della placca amiloide", dice Vincenzo Sorrentino.

 

 

 


Fonte: Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Vincenzo Sorrentino, Mario Romani, Laurent Mouchiroud, John S. Beck, Hongbo Zhang, Davide D’Amico, Norman Moullan, Francesca Potenza, Adrien W. Schmid, Solène Rietsch, Scott E. Counts, Johan Auwerx. Enhancing mitochondrial proteostasis reduces amyloid-β proteotoxicity. Nature, 2017; DOI: 10.1038/nature25143

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Nota: L'articolo potrebbe riferire risultati di ricerche mediche, psicologiche, scientifiche o sportive che riflettono lo stato delle conoscenze raggiunte fino alla data della loro pubblicazione.


 

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