Ricerche

Ricercatori affermano che alcune varianti del gene TOMM40, situate sul cromosoma 19, sono fortemente associate allo sviluppo dell'Alzheimer. (Immagine: National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine)

L'ApoE4, il noto marcatore genetico dell'Alzheimer e di altre forme di demenza, può non essere un lupo solitario.

I ricercatori della University of Southern California e dell'Università di Manchester hanno scoperto che un altro gene, il TOMM40, complica il quadro. Anche se l'ApoE4 ha il ruolo più importante in alcuni tipi di capacità di memoria legata all'invecchiamento, i ricercatori ritengono che il TOMM40 possa rappresentare un rischio ancora maggiore per altri tipi.

I geni TOMM40 e APOE sono vicini, adiacenti l'uno sull'altro sul cromosoma 19, e sono talvolta usati per rappresentare l'uno o l'altro negli studi genetici. A volte la ricerca scientifica si è focalizzata in gran parte sull'ApoE4, una variante dell'APOE, come primo sospetto che sta dietro al declino della memoria nell'Alzheimer e nella demenza. La letteratura prende in considerazione anche l'ApoE3, la variante più comune di APOE, che è neutrale come rischio di Alzheimer.

I ricercatori della USC ritengono che i risultati del loro nuovo studio, pubblicato l'11 agosto scorso sulla rivista PLOS ONE, sollevino una esigenza di ricerca significativa: il TOMM40 è stato frainteso come comprimario dell'ApoE4, mentre è veramente un protagonista, specialmente in presenza di ApoE3?

"Di solito l'ApoE4 è considerato il fattore di rischio genetico più conosciuto per il declino cognitivo, il declino della memoria, l'insorgenza di Alzheimer o di demenza", ha affermato Thalida Em Arpawong, prima autrice dello studio e postdottorato della USC. "Anche se studi precedenti avevano scoperto che alcune varianti di questo gene diverso TOMM40 possono aumentare il rischio di Alzheimer, il nostro studio ha scoperto che una variante del TOMM40 è in realtà più influente dell'ApoE4 sul declino della memoria immediata, la capacità di trattenere nuove informazioni".

Degli studi hanno dimostrato che l'influenza dei geni associati alla memoria e al declino cognitivo si intensifica con l'età. È per questo che gli scienziati hanno scelto di esaminare i risultati dei test verbali immediati e ritardati nel tempo, insieme a marcatori genetici.

"Un esempio di richiamo immediato è quando qualcuno ti dà una serie di indicazioni per arrivare da qualche parte e tu puoi ripeterle", ha affermato Carol A. Prescott, autore senior della ricerca e professore di psicologia alla USC e professore di gerontologia alla USC Davis. "Il richiamo ritardato è in grado di ricordare queste direzioni qualche minuto dopo, mentre sei in viaggio".

Tracciare la perdita di memoria

Il team di ricercatori della USC e dell'Università di Manchester ha usato i dati di due indagini: l'U.S. Health and Retirement Study e l'English Longitudinal Study of Ageing. Entrambi gli insiemi di dati sono campioni nazionali rappresentativi e includono i risultati dei test di memoria verbale e dei test genetici. Il primo studio ha intervistato 20.650 partecipanti over 50 via telefono ogni due anni, dal 1996 al 2012, per capire come cambiava nel tempo la loro memoria.

Per testare il richiamo immediato, un intervistatore ha letto un elenco di 10 nomi e ha chiesto al partecipante di ripetere immediatamente le parole. Per il richiamo ritardato, l'intervistatore ha aspettato cinque minuti e ha poi chiesto al partecipante di richiamare l'elenco. I punteggi dei test andavano da 0 a 10. Il punteggio medio del richiamo immediato è stato di 5,7 parole su 10 e la media di punteggio ritardata di ritardo è stata di 4,5 parole su 10. Un grande divario tra i due gruppi di punteggi può segnalare lo sviluppo di Alzheimer o qualche altra forma di demenza.

"Di solito c'è una caduta nei punteggi tra i test immediati e quelli ritardati", ha dichiarato Prescott. "Nel valutare il calo della memoria, è importante guardare entrambi i tipi di memoria e la differenza tra di loro. Una persona con punteggi di 10 e 5 sarebbe più preoccupante di una che ottiene 6 e 4. La prima è preoccupante perché cinque minuti dopo aver ripetuto perfettamente le 10 parole, ne può ricordare solo la metà. L'altra persona non era perfetta sul test di richiamo immediato, ma cinque minuti dopo, riesce a ricordare una maggior percentuale di parole".

Per evitare devianze nei risultati dello studio, i ricercatori hanno escluso i partecipanti che hanno riferito di aver ricevuto una probabile diagnosi di demenza o una condizione simile alla demenza, come ad esempio l'Alzheimer. Essi si sono anche concentrati sui partecipanti identificati con patrimonio genetico principalmente europeo per ridurre al minimo le devianze di popolazione. I risultati sono stati adeguati per età e sesso.

Un'innovazione fondamentale dello studio è che i ricercatori hanno usato metodi statistici per creare punteggi che rappresentano il livello e il declino del richiamo ritardato, separati dal livello e dal declino del richiamo immediato, dalle valutazioni ripetute della memoria.

La maggior parte degli studi precedenti hanno usato un punteggio totale per i due, un punteggio di un singolo punto temporale o punteggi combinati di richiamo con altri valori della cognizione per indagare il declino complessivo cognitivo. Separando questi componenti del richiamo, i ricercatori hanno avuto maggiori probabilità di individuare e spiegare come i geni influenzano in modo diverso ciascuna di queste abilità.

I ricercatori hanno confrontato i dati degli Stati Uniti con i risultati di un campione indipendente replicato di partecipanti over 50 dell'English Longitudinal Study of Aging dal 2002 al 2012 che aveva condotto interviste e test ogni due anni.

Marcatori genetici per la memoria

Per indagare se i geni sono associati alla capacità di richiamo immediato e ritardato, i ricercatori hanno usato i dati genetici di 7.486 partecipanti all'U.S. Health and Retirement Study e di 6.898 partecipanti all'English Longitudinal Study of Ageing.

I ricercatori hanno esaminato l'associazione tra i risultati del richiamo immediato e ritardato con 1,2 milioni di variazioni geniche nel genoma umano. Solo uno, il TOMM40, ha rivelato un forte legame con il declino del richiamo immediato e ritardato. Anche l'ApoE4 era legato, ma non in maniera così forte.

"I nostri risultati indicano che il TOMM40 ha un ruolo più importante, in particolare, nel declino dell'apprendimento verbale dopo i 60 anni", hanno scritto gli scienziati. "Inoltre, le nostre analisi hanno dimostrato che esistono effetti unici del TOMM40 oltre a quelli dell'ApoE4, sia sul livello di recupero ritardato prima dei 60 anni che del calo nel richiamo immediato dopo i 60".

A differenza dell'ApoE4, la variante ApoE3 è generalmente ritenuta non influente sull'Alzheimer o sul calo della memoria. Tuttavia, il gruppo di scienziati ha scoperto che gli adulti che avevano sia l'ApoE3 che una variante di rischio del TOMM40 avevano maggiori probabilità di avere punteggi più bassi di memoria. La ricerca suggerisce che il TOMM40 influenza la memoria, anche senza ApoE4.

Il team ha suggerito che gli scienziati dovrebbero approfondire l'associazione tra varianti ApoE3 e TOMM40 e la loro influenza combinata sul declino di diversi tipi di apprendimento e di memoria.

"Altri studi potrebbero non aver rilevato gli effetti del TOMM40", ha dichiarato Prescott. "I risultati di questo studio forniscono ulteriori prove che le cause del declino della memoria sono ancora più complicate di quanto pensavamo finora e sollevano la questione di quanti risultati in altri studi siano stati erroneamente attribuiti all'ApoE4 mentre erano dovuti al TOMM40 o a una combinazione tra TOMM40 e ApoE4".