Secondo i risultati di uno studio, l'obesità (condizione collegata a un maggiore rischio di Alzheimer in età avanzata) impedisce la produzione di un ormone che frena l'appetito e induce la combustione di calorie nelle cellule cerebrali di ratti.
La causa principale sembra essere un guasto nel meccanismo delle cellule di elaborazione delle proteine. In laboratorio, i ricercatori hanno dimostrato di poter risolvere l'inconveniente con farmaci.
Mentre l'obesità sta raggiungendo livelli epidemici in alcune parti del mondo, gli scienziati hanno appena iniziato a capire perché è una condizione persistente. Uno studio pubblicato nel Journal of Biological Chemistry, da ricercatori della Brown University e di Lifespan, aiuta in modo sostanziale questa comprensione, riportando la scoperta di una catena molecolare di eventi nel cervello di ratti obesi che soffrono di una insufficiente capacità di sopprimere l'appetito e aumentare la combustione di calorie.
Il insieme complesso di processi neurochimici appena svelato dimostra che l'obesità può auto-sostenersi, ostacolando gli ormoni che frenano l'appetito e aumentano la velocità di combustione delle calorie. "Questo è così originale. Nessuno l'ha mai studiato", dichiara il ricercatore responsabile dello studio, della Brown University."E' un circolo vizioso, che coinvolge un deterioramento nel modo in cui le cellule cerebrali elaborano proteine cruciali, permettendo all'obesità di generare ulteriore obesità". Ma i ricercatori della Brown University e di Lifespan hanno fatto una scoperta che potrebbe rivelarsi incoraggiante nel lungo periodo, verificando che possono intervenire per rompere quel ciclo, risolvendo il problema centrale dell'elaborazione proteica.
Prima dello studio, gli scienziati sapevano che un meccanismo in auto-perpetuazione dell'obesità si ottiene inducendo la resistenza alla leptina, un ormone che segnala al cervello lo stato del grasso nel corpo. Ma anni fa, l'autore senior di questo studio, Eduardo A. Nillni, professore di medicina alla Brown University e ricercatore del Rhode Island Hospital, ha osservato che, dopo i pasti, i ratti obesi hanno una carenza di un altro ormone chiave (l'alfa-MSH) rispetto ai ratti di peso normale. L'Alfa-MSH ha due compiti nella regione dell'ipotalamo del cervello. Uno è sopprimere l'attività di ricerca di cibo delle cellule cerebrali ed il secondo è segnalare ad altre cellule cerebrali di produrre l'ormone TRH, che suggerisce alla tiroide di stimolare l'attività di combustione delle calorie nel corpo.
Nei ratti obesi l'alfa-MSH è bassa, nonostante l'abbondanza di leptina e nonostante i normali livelli di espressione genica, sia della sua proteina precursore biochimica chiamata pro-opiomelanocortina (POMC) che di un enzima chiave chiamato PC2 che elabora la POMC nelle cellule cerebrali. Ci doveva essere qualcos'altro della sola leptina, e non era un problema di espressione dei geni necessari. Nillni e i co-autori, tra cui i primi autori Isin Cakir e Nicole Cyr, hanno condotto il nuovo studio per scoprire da dove provenisse il deficit di alfa-MSH. Nillni dice di aver sospettato che il problema fosse nel meccanismo delle cellule cerebrali di elaborazione della proteina POMC per produrre alfa-MSH.
Problemi di elaborazione delle proteine
Per fare il lavoro, il team ha tenuto alcuni topi su una dieta ad alto contenuto calorico e ha nutrito gli altri con una dieta normale per 12 settimane. I ratti alimentati eccessivamente hanno sviluppato la condizione di "obesità indotta da dieta". Il team ha quindi studiato i livelli ormonali e la fisiologia delle cellule del cervello, e ha inoltre ricontrollato i risultati attraverso la sperimentazione con la biochimica delle singole cellule chiave sul banco di laboratorio.
I ricercatori hanno scoperto che nei topi obesi, un "macchinario" cruciale nella linea di assemblaggio di produzione delle proteine delle cellule cerebrali, chiamato reticolo endoplasmatico (ER), diventa stressato e sopraffatto. L'ER sovraccarico sembra maneggiare goffamente il PC2, forse scartandolo perché non può essere ripiegato correttamente. I livelli di PC2 presenti nei ratti obesi, per esempio, erano del 53 per cento inferiori rispetto a quelli dei topi normali. Anche i peptidi Alfa-MSH erano poco più della metà nei ratti obesi di quant'erano nei ratti sani.
"Nel nostro studio abbiamo dimostrato che ciò che effettivamente impedisce la produzione di più peptide alfa-MSH è lo stress dell'ER che diminuisce la biosintesi del POMC colpendo un enzima chiave che è essenziale per la formazione di alfa-MSH", spega Nillni. "Questo è del tutto nuovo. Nessuno l'ha mai studiato". Essendo così innovativa (un'ER stressato che maltratta il PC2, che lascia il POMC non piegato, impedendo la produzione di alfa-MSH), la storia aveva bisogno di una conferma sperimentale. Il team ha provveduto a questa conferma in diversi modi: ha verificato nei ratti obesi livelli elevati di marcatori noti di stress dell'ER e ha anche volutamente indotto stress dell'ER nelle cellule con agenti farmacologici, notando che scendevano sia i livelli di PC2 che di alfa-MSH.
I ricercatori hanno poi condotto un esperimento per vedere se, risolvendo lo stress dell'ER, si potesse migliorare la produzione di alfa-MSH. Essi hanno trattato topi magri e obesi per due giorni con una sostanza chimica chiamata TUDCA, nota per alleviare lo stress dell'ER. Se lo stress dell'ER fosse stato il responsabile dei problemi di produzione di alfa-MSH, i ricercatori avrebbero visto un recupero di alfa-MSH nei ratti obesi trattati con TUDCA. Hanno verificato che, mentre la TUDCA non ha aumentato la produzione di alfa-MSH nei ratti normali, l'ha aumentata marcatamente nei ratti obesi.
In modo simile sul banco di laboratorio, hanno preso neuroni di topo che producono PC2 e POMC e ne hanno pre-trattato alcuni con una sostanza chimica simile chiamata PBA che impedisce lo stress dell'ER. Hanno lasciato gli altri non trattati. Hanno poi indotto stress dell'ER in tutte le cellule.In regime di stress dell'ER, quelli che erano stati pre-trattati con PBA hanno prodotto circa il doppio di PC2 rispetto a quelli che non erano stati trattati.
Nillni avverte che, anche se il suo gruppo ha trovato i modi per ripristinare PC2 e alfa-MSH trattando lo stress dell'ER nei ratti viventi e nelle singole cellule, gli agenti utilizzati nello studio non sono facilmente applicabili a farmaci per il trattamento dell'obesità negli esseri umani. Ci potrebbero anche essere effetti collaterali sconosciuti e indesiderati, per esempio, e la TUDCA non è approvata per l'uso umano dalla Food and Drug Administration.
Ma, spiegando l'esatto meccanismo che impedisce al cervello dei ratti obesi di frenare l'appetito e di stimolare un maggiore consumo di calorie, dichiara Nillni, lo studio indica ai produttori di farmaci diverse opportunità di intervento per spezzare questo nuovo ciclo vizioso, che aiuta l'obesità a perpetuare se stessa. "Capire il controllo centrale dei neuropeptidi che regolano l'energia durante l'obesità indotta da dieta è importante per identificare i bersagli terapeutici che prevengono o attenuano la patologia dell'obesità", scrivono gli autori.
Oltre a Nillni, Cakir e Cyr, altri autori del documento sono Mario Perello, Bogdan Litvinov, Amparo Romero e Ronald Stuart.
Fonte: Brown University.
Riferimento: I. Cakir, NE Cyr, M. Perello, B. Patedakis Litvinov, A. Romero, RC Stuart, EA Nillni. Obesity Induces Hypothalamic Endoplasmic Reticulum Stress and Impairs Proopiomelanocortin (POMC) Post-translational Processing. Journal of Biological Chemistry, 2013; DOI: 10.1074/jbc.M113.475343.
Pubblicato in Science Daily il 16 Maggio 2013 (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.
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