Ricerche

La US Food and Drug Administration e i medici continuano a documentare che alcuni pazienti sperimentano pensiero confuso e perdita di memoria durante l'assunzione di statine, la classe di farmaci per abbassare il colesterolo più venduta al mondo.

Un team di ricerca dell'Università dell'Arizona (UA) ha fatto una nuova scoperta nelle cellule cerebrali durante il trattamento con statine: gonfiori insoliti all'interno dei neuroni, che il team ha definito effetto "perle-sulla-collana".

Il gruppo non è del tutto sicuro del motivo per cui si formano le perline, scrive Linda L. Restifo, neuroscienziato della UA che dirige l'indagine. Tuttavia, il team ritiene che per capire perché alcune persone sperimentano un declino cognitivo durante l'assunzione di statine sono necessarie ulteriori ricerche sulle perline. "Crediamo di aver trovato una dimostrazione di laboratorio di un problema nel neurone, che è una versione più grave di quanto accade nel cervello di alcune persone 'quando assumono statine", scrive la Restifo, professoressa della UA di neuroscienze, neurologia e di medicina cellulare e molecolare e ricercatrice principale del progetto.

Lo studio e i relativi risultati della Restifo e del suo team sono stati pubblicati di recente in Disease Models & Mechanisms, una rivista peer-reviewed [= a controllo dei pari]. Robert Kraft, ex socio di ricerca nel Dipartimento di Neuroscienze, è l'autore principale dell'articolo. La Restifo e Kraft citano rapporti clinici che notano che gli utilizzatori di statine spesso sono informati dai medici che i disturbi cognitivi subiti durante l'assunzione di statine sono probabilmente causati dall'invecchiamento o da altri effetti. Tuttavia, la ricerca del team dell'UA offre ulteriori elementi di prova che la causa di questi cali cognitivi sono probabilmente dovuti ad una risposta negativa alle statine.

Il team ha anche scoperto che, rimuovendo le statine, si ottiene la scomparsa delle perline-sulla-collana, e si ripristina la normale crescita. Visto che la ricerca continua, il team dell'UA intende indagare il coinvolgimento della genetica nella formazione delle perline, causa di ipersensibilità ai farmaci nelle persone. I componenti del team ritengono che le differenze genetiche potrebbero coinvolgere direttamente i neuroni, o l'interazione delle statine con la barriera emato-encefalica. "Questo è un primo grande passo sulla strada verso una maggiore personalizzazione di farmaci e terapie", dichiara David M. Labiner, che dirige il dipartimento di neurologia della UA. "Se potessimo trovare il modo di identificare i pazienti che avranno alcuni effetti collaterali, potremmo migliorare i risultati terapeutici".

Per ora, il gruppo della UA ha diversi fondi esterni inutilizzati, e i ricercatori sperano che le ricerche future daranno molte maggiori informazioni alla comunità medica e ai pazienti. "Se saremo in grado di fare studi genetici, l'obiettivo sarà elaborare un test predittivo che permetta di testare prima un paziente con il colesterolo alto per determinare se ha una sensibilità alle statine", dice la Restifo.

Rilevare e capire gli effetti collaterali del farmaco

La Restifo usa l'analogia con il traffico per spiegare quello che teorizzano lei e i suoi colleghi. Le perle indicano una sorta di ingorgo di traffico: "Quei gonfiori molto, molto drastici ed evidenti sono dentro i neuroni e hanno l'effetto di un tamponamento a catena nel traffico, così dannoso da sconvolgere la funzione dei neuroni". In presenza di statine, i neuroni subiscono un "cambiamento radicale nella morfologia", spiega la Restifo, che fa anche parte del BIO5.

Sono state le osservazioni di Kraft a portare il team alla nuova scoperta. La Restifo, Kraft e i loro colleghi stanno da tempo indagando sulle mutazioni genetiche, per arrivare a scoperte che migliorino il trattamento dell'autismo e di altri disturbi cognitivi. Tempo fa, usando una libreria anonima di 1.040 composti farmacologici, il team ha eseguito test sui neuroni del moscerino della frutta, indagando sulla riduzione dei difetti causati da una mutazione quando i neuroni erano esposti a diversi farmaci. Il team aveva dimostrato che una mutazione induceva i rami dei neuroni ad essere ricci invece di dritti, ma alcuni farmaci li correggevano. I risultati della ricerca sono stati pubblicati nel 2006 sul Journal of Neuroscience.

In seguito è avvenuto qualcosa di fortuito: Kraft ha osservato che un composto, poi un altro e poi altri due, creavano la stessa reazione, "questi rigonfiamenti, che abbiamo chiamato perline-sulla-collana", dice Kraft. "Ed erano gli unici farmaci a causare questo effetto". Al termine di quell'inchiesta, il gruppo aveva decodificato la libreria, scoprendo che i quattro composti che portavano all'effetto perle-sulla-collana erano in realtà statine. "L'effetto 'perle' delle statine era come un premio in più dell'esperimento precedente", dice la Restifo. "Era così sorprendente, non potevamo ignorarlo".

Oltre a rilevare l'effetto perle, il team scoperto anche un altro fatto importante: quando le statine sono rimosse, scompare l'effetto perline-sulla-collana, dando una grande speranza a coloro che sono trattati con i farmaci. "Per alcuni pazienti, le statine possono salvare la vita, ma possono anche causare danni", dice Monica Chaung, che ha fatto parte del gruppo ed è ricercatrice laureanda dell'UA in biologia e fisiologia molecolare e cellulare. "Un farmaco non può andare bene per tutti", conferma la Chaung, presente anche nell'Honors College. "Ipotizziamo che diverse mutazioni genetiche alterino la risposta alle statine".

Addestrata da Kraft nelle tecniche per studiare i neuroni in coltura, la Chuang, testando le mutazioni genetiche, ha trovato variazioni nella sensibilità alle statine. E' stato attraverso l'opera della Chuang e di Kraft che la squadra avrebbe poi stabilito che, dopo aver rimosso le statine, le cellule sono in grado di auto-ripararsi; la neurotossicità non è permanente, sottolinea la Restifo. "Nella letteratura clinica, si leggono relazioni sul pensiero confuso, che si ferma quando un paziente smette di prendere le statine. Quindi questa è una manifestazione molto importante del parallelo tra le relazioni cliniche ed i fenomeni di laboratorio", dice la Restifo.

La scoperta ha portato il gruppo ad approfondire la neurotossicità delle statine. "Non c'è dubbio che questi sono farmaci molto importanti e molto utili", ammette la Restifo. Le statine hanno dimostrato di ridurre il colesterolo e prevenire gli attacchi cardiaci e l'ictus. Ma rimangono troppe zone d'ombra sugli effetti ai quali possono contribuire i farmaci nei cambiamenti muscolari, cognitivi e comportamentali. "Non conosciamo le implicazioni delle perle, ma abbiamo un certo numero di ipotesi da testare", dichiara la Restifo, aggiungendo che ulteriori studi dovrebbero rivelare esattamente ciò che accade quando è perturbato il sistema di trasporto all'interno dei neuroni.

Inoltre, data la tendenza a prescrivere statine per i bambini, è cruciale capire in dettaglio gli effetti delle statine sullo sviluppo cognitivo, aggiunge Kraft. "Se le statine hanno un effetto sul modo in cui matura il sistema nervoso, questo potrebbe essere devastante", ha detto Kraft. "Le perdite di memoria o qualsiasi tipo di interruzione della memoria e della cognizione possono avere effetti molto gravi e conseguenze negative".

La Restifo ed i suoi colleghi hanno varie sovvenzioni inutilizzate che permetterebbero al team di continuare a indagare su diversi aspetti connessi alla neurotossicità delle statine. Tra le grandi domande c'è quella della misura in cui contribuisce la genetica alla sensibilità di una persona alle statine. "Non abbiamo idea di chi è a rischio. Questo ci fa pensare di poter utilizzare questo test genetico di laboratorio per individuare quali geni rendono sensibili le persone", spiega la Restifo. "Questo drammatico cambio nella morfologia dei neuroni è qualcosa che ora possiamo usare per fare domande e sperimentare in laboratorio", ha detto. "Il nostro contributo è trovare un modo di esplorare la genetica e i fattori di vulnerabilità genetica".

La possibilità per la ricerca futura e consigli

I risultati del gruppo e la ricerca futura potrebbero avere importanti implicazioni per il settore medico e per i pazienti in termini di trattamento, comunicazione e migliore medicina personalizzata. "E' importante esaminare questo aspetto, per vedere se le persone possono avere una sorta di predisposizione per l'effetto perline, ed è lì che vogliamo andare con questa ricerca", dice Kraft. "Ci deve essere una ricerca più approfondita sugli effetti di questi farmaci, oltre al semplice controllo del livello di colesterolo di una persona".

E pur se l'ulteriore ricerca è ancora in corso, esistono proposte per i medici, i pazienti e le famiglie. "La maggior parte dei medici suppone che se un paziente non riferisce effetti collaterali, non ce ne sono", dice Labiner."I giorni del paternalismo nei farmaci sono, si spera, dietro di noi. O dovrebbero esserlo". "Siamo in grado di trattare molte cose, ma il problema è che se ci sono effetti collaterali che peggiorano il trattamento, il paziente ha più probabilità a rifuggire dal farmaco. Un cattivo risultato", dice. "Ci deve essere un dare e avere tra il paziente e il medico".

I pazienti devono sentirsi autorizzati a fare domande, e domande più profonde, sulla loro salute e sul trattamento, ed i medici dovrebbero essere molto attenti ad eventuali segnalazioni di declino cognitivo per i pazienti che assumono statine, dice. Per alcuni, comincia subito dopo la partenza con le statine, mentre per altri ci vuole tempo. E i segnali variano. Le persone possono iniziare perdendo il ricordo di date, tempo o chiavi. "Queste non sono cose banali. Ciò potrebbe avere un impatto significativo sulla vita quotidiana, sulle relazioni interpersonali, sulla capacità di mantenere un posto di lavoro", dice la Restifo. "Questa è la parte del cervello che ci permette di pensare con chiarezza, pianificare, trattenere i ricordi", contunua. "Se qualcuno è preoccupato di avere questo problema, deve parlarne al medico".

La Restifo ritiene che la comunicazione aperta e diretta medico-paziente è ancora più importante per quelli interessati alle statine che hanno una storia familiare di effetti collaterali da statine. Inoltre, i medici potrebbero lavorare più a stretto contatto con i pazienti per indagare la storia familiare e determinare un migliore piano di dosaggio. Potrebbe essere utile anche fare domande sulla storia famigliare nel questionario, dice.

"Ci sono buoni dati clinici indicanti che dosaggi a giorni alterni diano la maggior parte dei benefici, e forse impediscono anche un pò l'accumulo di cose che provocano effetti collaterali", aggiunge la Restifo, suggerendo che i medici dovrebbero cercare di ottenere un quadro longitudinale migliore del modo in cui le persone reagiscono quando prendono statine. "Le statine sono in circolazione da abbastanza tempo e sono prescritte a così tante persone", dice. "Ma una maggiore consapevolezza potrebbe essere molto utile".

Fonte:  University of Arizona. Articolo originale scritto da La Monica Everett-Haynes.

Riferimento: R. Kraft, A. Kahn, JL Medina-Franco, ML Orlowski, C. Baynes, F. Lopez-Vallejo, K. Barnard, GM Maggiora, LL Restifo. A cell-based fascin bioassay identifies compounds with potential anti-metastasis or cognition-enhancing functions. Disease Models & Mechanisms, 2012; 6 (1): 217 DOI: 10.1242/dmm.008243.

Pubblicato in Science Daily il 10 Maggio 2013 (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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