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Mutazione di un gene può spiegare l'accumulo di placca nel cervello di Alzheimer

Un nuovo studio sui topi mostra che un cambiamento nel codice DNA (una mutazione) di un gene che ha un ruolo cruciale nelle difese immunitarie del cervello può impedire alle cellule correlate di eliminare i ciuffi formati da proteine.


L'accumulo di tali ciuffi, chiamato anche placca, scatena una risposta immunitaria che può uccidere le cellule cerebrali e può portare alla demenza associata al morbo di Alzheimer (MA). Secondo gli autori dello studio, i nuovi risultati possono offrire un potenziale nuovo obiettivo per terapie che influenzano direttamente la mutazione genica.


Il gene in questione, 'inositolo polyfosfato-5-fosfatasi D' (INPP5D), contiene istruzioni per costruire enzimi che spingono le cellule immunitarie chiamate microglia a inghiottire la placca, pezzi danneggiati di cellule cerebrali, nonché batteri e virus. Anche se studi passati avevano collegato questo gene al MA, il suo ruolo specifico nella condizione non era ancora chiaro.


Lo studio, guidato dai ricercatori della New York University e del Mount Sinai, ha dimostrato che nel giro di soli tre mesi, i topi progettati geneticamente per mancare del gene INPP5D nelle microglia, hanno sviluppato il 50% di depositi di placca in più rispetto ai topi con microglia normale, e le placche nei topi con la mutazione erano in media più grandi.


"I nostri risultati forniscono nuove prove del fatto che l'INPP5D ha un ruolo fondamentale nel consentire alle cellule microgliali di difendere il cervello dall'accumulo di placca"
, afferma il coautore Philip Hasel PhD, ricercatore post-dottorato della NYU.


L'indagine, pubblicata il 30 novembre su Alzheimer's and Dementia, ha anche rivelato che nei topi mancanti di INPP5D microgliale si sono raggruppate più microglia attorno ai siti di placca, anche se gli autori dello studio inizialmente si aspettavano che avvenisse il contrario. Una possibile spiegazione, dicono, è che le cellule immunitarie malfunzionanti non riuscivano più a digerire efficacemente la placca che avevano inghiottito e, di conseguenza, venivano reclutate più microglia per eliminare i depositi.


Hasel aggiunge che l'INPP5D non era l'unico gene esplorato nell'indagine. Gli autori dello studio hanno anche legato per la prima volta un gruppo di geni all'accumulo di placca, quando hanno scoperto che nei topi con deficit di INPP5D, più della metà dei geni di questo gruppo erano attivi nelle cellule strettamente legate alla placca. In particolare, questo gruppo è noto per produrre molecole che innescano l'infiammazione nel Parkinson, nell'Huntington e in varie forme di demenza.


Per l'indagine, i ricercatori hanno rimosso INPP5D dalle microglia, lasciando il gene intatto nel resto dell'animale. Questo processo ha permesso loro di vedere meglio l'impatto specifico della mancanza del gene sul tessuto cerebrale. Quindi hanno misurato l'accumulo di placca e il comportamento microgliale circa tre mesi dopo.


Successivamente, il team di studio ha misurato l'attività genica nei campioni di tessuto cerebrale dei roditori per determinare come l'INPP5D interagisce con altri geni. Hanno confrontato questi risultati con le ricerche precedenti su umani con MA, osservando gli stessi cambiamenti genetici nel gruppo di geni legati alla placca. Ciò suggerisce che il gruppo può avere nella nostra specie un ruolo simile nella morte delle cellule cerebrali, afferma Hasel.


"Questi risultati evidenziano l'importanza di garantire che l'inositolo polifosfato-5-fosfatasi D e gli enzimi che produce stiano lavorando in modo efficace per prevenire l'accumulo di placca", afferma il coautore senior dello studio e neuroscienziato Shane Liddelow PhD. "In futuro, gli esperti potrebbero essere in grado di confezionare delle terapie attorno a questo gene per rallentare potenzialmente la progressione di condizioni come il MA, il glaucoma e la sclerosi multipla".


Liddelow, assistente professore nei dipartimenti di neuroscienza, fisiologia e oftalmologia della NYU, avverte che gli autori dello studio hanno eliminato completamente l'INPP5D dalle microglia dei topi, mentre gli umani con MA mantengono comunque una versione mutata del gene. Egli nota inoltre che, dal momento che il team di ricerca ha esaminato solo un'istantanea nel tempo, non è chiaro se anche in altre fasi del disturbo avvengono l'accumulo di placca e i cambiamenti nel comportamento microgliale.


Secondo Liddelow, il team prevede in seguito di esaminare esattamente come funzionano male le microglia in assenza di INPP5D e identificare altri geni che possono essere coinvolti nella regolazione di queste cellule immunitarie.

 

 

 


Fonte: NYU via EurekAlert! (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: EL Castranio, ...[+9], SA Liddelow, ME Ehrlich. Microglial INPP5D limits plaque formation and glial reactivity in the PSAPP mouse model of Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia, 30 Nov 2022, DOI

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Nota: L'articolo potrebbe riferire risultati di ricerche mediche, psicologiche, scientifiche o sportive che riflettono lo stato delle conoscenze raggiunte fino alla data della loro pubblicazione.


 

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