Decenni prima che appaiano i primi sintomi del morbo di Alzheimer (MA), i neuroni del cervello iniziano a secernere proteine tau, una delle prime modifiche note nel decorso della malattia.
Una quantità alta di forme secrete di tau (che possono essere rilevate nel liquido spinale e, come riportato di recente, nel sangue) è considerata il predittore più affidabile di chi svilupperà il MA. Ma una domanda cruciale sulla tau è tuttora senza risposta: perché i neuroni secernono la tau nel MA?
"Dal momento che la secrezione di tau è uno dei primi eventi del MA, capire perché ciò accade può parlarci dei meccanismi sottostanti della malattia, che è fondamentale per lo sviluppo di terapie. Se la tau è il fumo, in altre parole, qual è il fuoco?", diice Scott Small MD/PhD, professore di neurologia della Columbia University e direttore del Centro Ricerca Alzheimer della stessa università.
La 'Grande Stazione Centrale' del neurone è di solito difettosa nel MA
Un nuovo studio dal laboratorio di Small ha rilevato che, in molti pazienti, la secrezione di tau nasce da un malfunzionamento dei piccoli compartimenti all'interno dei neuroni del cervello, suggerendo che questi compartimenti malfunzionanti sono comunemente coinvolti nell'apparizione del MA.
Questi piccoli compartimenti, chiamati endosomi, funzionano come una 'grande stazione centrale' e muovono le proteine in tutta la cellula. Il nuovo studio fornisce prove che il traffico endosomico è interrotto in circa il 70% dei pazienti esaminati, compresi quelli con solo i primi segni di MA.
I risultati forniscono la prima evidenza diretta che l'interruzione del traffico endosomiale è comunemente difettoso tra i pazienti con la malattia, come Small, Richard Mayeux MD (preside di neurologia della Columbia University) e altri avevano in precedenza identificato come una delle cause radice del MA.
"Non c'era dubbio che la disfunzione endosomica è un componente del MA, ma finora non sapevamo con quale frequenza è coinvolto", afferma Sabrina Simoes PhD, assistente professoressa di scienze neurologiche, che ha guidato lo studio. "Il nostro studio suggerisce che se dei farmaci che ripristinano la disfunzione endosomica potessero rallentare il MA, quei farmaci potrebbero aiutare una grande percentuale di pazienti".
Inoltre, si possono usare i risultati dello studio e i nuovi strumenti di biomarcatori per indagare su quali geni predisponenti o quali malattie comorbide, come l'obesità e il diabete, interrompono il traffico endosomico e alzano il rischio di MA.
Cosa ha esaminato lo studio
I ricercatori cercavano biomarcatori della disfunzione del traffico endosomico per determinare la sua presenza nei pazienti con MA. Usando topi con lo stesso difetto nel traffico endosomico, i ricercatori hanno cercato nel fluido spinale degli animali le proteine che differivano da quelle degli animali normali. Tre proteine sono uscite: due erano le proteine scisse che sono note per essere secrete dagli endosomi (N-APPP1 e N-CHL1). La terza era la tau.
Lo studio ha quindi esaminato il fluido spinale delle persone. Innanzitutto, gli investigatori della Janssen Pharmaceuticals, collaboratori dello studio, hanno sviluppato nuovi biomarcatori per N-APPP1 e N-CHL1. Armati di nuovi biomarcatori accurati di queste due proteine e con biomarcatori assodati della tau (quelli che sono in uso corrente per la diagnosi di pazienti), gli investigatori hanno esaminato la loro relazione nelle persone sane. Hanno trovato una relazione straordinariamente stretta tra le tre proteine, suggerendo che è comune che la tau sia secreta dal percorso endosomiale.
I ricercatori hanno quindi cercato le proteine nei pazienti di MA e hanno scoperto che tutte e tre le proteine erano anormalmente elevate nel fluido spinale di circa il 70% dei pazienti, anche quelli nella prima fase 'prodromica' della malattia.
Il MA può essere rallentato ripristinando il traffico endosomico?
L'identificazione dello studio di tre nuovi biomarcatori di interruzione del traffico endosomiale può essere usata per accelerare la scoperta di farmaci di MA e le sperimentazioni cliniche, identificando i pazienti con endosomi malfunzionanti e misurando la capacità del farmaco candidato a ripristinare le operazioni endosomiche.
I ricercatori del laboratorio di Small stanno lavorando per trovare modi per migliorare il traffico endosomale e rallentare il MA. Diversi anni fa, hanno identificato composti che fanno proprio quello nei neuroni in un piatto e stanno ora cercando di sviluppare questi composti come terapia. Stanno anche sviluppando terapie geniche che possono correggere l'interruzione del traffico endosomiale nel cervello. I ricercatori stanno testando queste terapie negli animali modello di MA.
Fonte: Columbia University Irving Medical Center (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Sabrina Simoes, ..., Scott Small. Tau and other proteins found in Alzheimer’s disease spinal fluid are linked to retromer-mediated endosomal traffic in mice and humans. Science Translational Medicine 25 Nov 2020, DOI
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