Il continuo accumulo di una proteina nel cervello sano che invecchia può spiegare la vulnerabilità degli anziani alle patologie neurodegenerative, secondo un nuovo studio condotto da ricercatori della School of Medicine alla Stanford University.
I risultati inattesi dello studio potrebbero cambiare radicalmente il modo in cui gli scienziati pensano alle malattie neurodegenerative.
L'industria farmaceutica ha speso miliardi di dollari in studi clinici inutili, diretti a trattare l'Alzheimer liberando il cervello da una sostanza chiamata placca amiloide. Ma le nuove scoperte hanno identificato un altro meccanismo, che coinvolge una sostanza completamente diversa, che potrebbe essere all'origine non solo dell'Alzheimer, ma di molte altre patologie neurodegenerative e, forse, anche del declino più subdolo che accompagna l'invecchiamento normale.
Lo studio, pubblicato il 14 Agosto sul Journal of Neuroscience, rivela che, con l'avanzare dell'età, una proteina chiamata C1q, nota come iniziatore chiave della risposta immunitaria, si deposita sempre di più nei punti di contatto (sinapsi) che collegano tra di loro le cellule nervose del cervello. Concentrazioni elevate di C1q in questi punti di contatto possono provocarne la distruzione catastrofica da parte delle cellule immunitarie del cervello, attivate quando un evento catalizzatore (come una lesione cerebrale, una infezione sistemica o una serie di piccoli ictus) rilascia una seconda serie di sostanze sulle sinapsi.
"Nessun'altra proteina ha mai dimostrato di crescere così tanto nell'invecchiamento cerebrale normale", ha detto Ben Barres, MD, PhD, professore e docente di neurobiologia e autore senior dello studio. Gli esami di tessuti cerebrale umani e di topo hanno dimostrato un accumulo di C1q legato all'età fino a 300 volte maggiore.
La scoperta è stata possibile grazie alla diligenza e all'ingegno dell'autore principale dello studio, Alexander Stephan, PhD, studioso post-dottorato del laboratorio di Barres. Stephan ha scrutinato circa 1.000 anticorpi prima di trovare quello che si lega al C1q e a nessun'altro. (Gli anticorpi sono proteine generate dal sistema immunitario, che aderiscono a specifiche "forme biochimiche", come le caratteristiche della superficie di patogeni invasori).
Confrontando il tessuto cerebrale di topi di diversa età, così come di campioni post-mortem di un bambino di 2 mesi e di una persona anziana, i ricercatori hanno dimostrato che questi depositi di C1q non sono distribuiti in modo casuale lungo le cellule nervose, ma, piuttosto, sono fortemente concentrati sulle sinapsi. Le analisi delle sezioni di cervello di topi di una vasta gamma di età hanno mostrato che quando gli animali invecchiano, i depositi si diffondono in tutto il cervello.
"Le prime regioni del cervello a mostrare un aumento drammatico di C1q sono l'ippocampo e la substantia nigra, proprio le regioni cerebrali più vulnerabili alle malattie neurodegenerative come l'Alzheimer e il Parkinson, rispettivamente", ha dichiarato Barres. Un'altra regione colpita all'inizio, la corteccia piriforme, è associata all'olfatto, la cui perdita spesso preannuncia l'insorgenza di malattie neurodegenerative.
Altri scienziati hanno osservato aumenti moderati associati all'età (dell'ordine di tre o quattro volte) nel livello cerebrale della molecola RNA-messaggero responsabile della trasmissione delle istruzioni genetiche per produrre C1q al macchinario di produzione di proteine nelle cellule. Il test dei livelli di RNA-messaggero (di solito considerati indicatori ragionevoli della quantità prodotta di una particolare proteina) è veloce, facile ed economico rispetto all'analisi delle proteine. Ma in questo studio, Barres e colleghi hanno utilizzato le misure biochimiche della proteina stessa. "L'aumento di 300 volte nei livelli di C1q che abbiamo visto nei topi di 2 anni (l'equivalente di 70/80 anni umani) mi ha completamente sorpreso", ha detto Barres. "Non me l'aspettavo per niente".
La C1q è il primo battitore di un team di proteine formato da 20 membri che scatenano la risposta immunitaria, chiamato sistema di complemento. La C1q è in grado di aggrapparsi alla superficie di corpi estranei come i batteri o i pezzetti delle nostre cellule morte o morenti. Questo avvia una reazione a catena molecolare nota come cascata di complemento. Una dopo l'altra, le altre proteine del sistema si aggiungono, rivestendo la cellula attaccante o il pezzo dei detriti. Questo a sua volta richiama l'attenzione delle cellule immunitarie onnivori che divorano il bersaglio.
Il cervello ha una propria serie di cellule immunitarie, chiamate microglia, che possono secernere C1q. Anche altre cellule cerebrali, chiamate astrociti, secernono tutti i "compagni di squadra" della C1q nel sistema di complemento. I due tipi di cellule lavorano in modo simile ai due tubetti di un kit di resina epossidica, in cui un tubetto contiene la resina, l'altro un catalizzatore.
Il lavoro precedente nel laboratorio Barres aveva dimostrato che la cascata di complemento ha un ruolo critico nel cervello che si sviluppa. Un cervello giovane genera un eccesso di sinapsi, creando una vasta gamma di opzioni per la potenziale formazione di nuovi circuiti neurali. Queste sinapsi si rafforzano o si indeboliscono nel tempo, in risposta a un uso intenso oppure ridotto. La presenza di collegamenti deboli aggiunge rumore al sistema, per cui l'efficienza dell'architettura del cervello che matura viene migliorata se queste sinapsi sottoutilizzate sono espulse.
In un articolo del 2007 in Cell, il gruppo di Barres ha riferito che il sistema di complemento è indispensabile per la potatura sinaptica nel cervello normale che si sviluppa. Poi, nel 2012, in Neuron, in collaborazione con il laboratorio di Beth Stevens, PhD, neuroscienziato di Harvard, hanno dimostrato che è proprio la microglia (le cellule del sistema immunitario proprie del cervello) che attacca e ingerisce le sinapsi rivestite dal complemento.
Barres ora crede che qualcosa di simile stia accadendo nel normale invecchiamento cerebrale. Le C1q, non le altre componenti proteiche del sistema di complemento, diventano gradualmente molto prevalenti a livello delle sinapsi. I ricercatori hanno trovato che, di per sé, questo accumulo di C1q non induce una perdita importante di sinapsi, anche se sembra deteriorarne la prestazione. I topi ai quali viene tolta la capacità di produrre C1q, ottengono risultati leggermente migliori sui test di memoria e apprendimento rispetto ai topi normali anziani.
Però questo lascia le sinapsi del cervello che invecchia in posizione precaria sull'orlo della catastrofe. Un evento successivo (come un trauma cerebrale, un brutto caso di polmonite o forse una serie di piccoli isctus che alcuni anziani sperimentano) potrebbe indurre gli astrociti, il secondo tubetto nel kit epossidico, ad iniziare a secernere le altre proteine del sistema di complemento richieste per la distruzione delle sinapsi.
La maggior parte delle cellule del corpo hanno i loro agenti inibitori del complemento. Questo impedisce la perdita completa di tessuti sani durante un attacco immunitario di agenti patogeni o detriti di tessuto morto durante la guarigione delle ferite. Ma le cellule nervose non hanno la propria dotazione di inibitori del complemento. Così, quando gli astrociti si attivano, la conseguente liberazione di colleghi di C1q può scatenare una furia distruttiva di sinapsi che si diffonde "come un fuoco che brucia in tutto il cervello", ha detto Barres.
"I nostri risultati potrebbero spiegare la vulnerabilità specifica alle malattie neurodegenerative del cervello che invecchia, rimasta così a lungo misteriosa", ha detto. "I bambini non hanno l'Alzheimer o il Parkinson. L'attivazione profonda della cascata di complemento, associata alla perdita massiccia di sinapsi, è la caratteristica cardinale dell'Alzheimer e di molte altre patologie neurodegenerative. Si pensava che questo dipendesse dal fatto che la perdita di sinapsi provoca infiammazione. Ma i nostri risultati qui suggeriscono che è l'attivazione della cascata di complemento a guidare la perdita di sinapsi, non il contrario".
Nel 2011, Barres ha contribuito a fondare una società, la Annexon, per sviluppare farmaci che inibiscono la cascata di complemento per trattare l'Alzheimer, il glaucoma, il Parkinson, l'ictus, la sclerosi multipla e altre patologie neurodegenerative caratterizzate dalla massiccia perdita di sinapsi. La Annexon ha in licenza varie domande di brevetto della Stanford, che le ha depositate.
Altri autori dello studio della Stanford sono Daniel Madison, PhD, professore associato di fisiologia molecolare e cellulare; Mehrdad Shamloo, PhD, professore associato di medicina comparativa; Laurence Coutellier, PhD, studioso postdottorato; Emilie Lovelett, ricercatore associato, e lo studente laureato Dominic Berns. Lo studio è stato finanziato dalla Ellison Medical Foundation e dall'Istituto Nazionale di Tossicodipendenze.
Fonte: Stanford University Medical Center. Articolo originale scritto da Bruce Goldman.
Pubblicato in Science Daily (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.
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