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Modifica dell'RNA responsabile dell'interruzione della sintesi di proteine mitocondriali nell'Alzheimer

La metilazione dell'mRNA disturba la produzione di ND5, una subunità del complesso I della catena respiratoria, compromettendo l'approvvigionamento di energia del cervello

 

Un team di ricercatori della Johannes Gutenberg University (JGU) di Mainz in Germania ha identificato un meccanismo che provoca la disfunzione dei mitocondri nei pazienti con morbo di Alzheimer (MA), con conseguente riduzione della fornitura di energia al cervello.


"Questo effetto è attribuibile a una modifica dell'RNA che non era stata ancora segnalata", ha affermato la prof.ssa Kristina Friedland della JGU che ha supervisionato lo studio in collaborazione con il suo collega professore Mark Helm.


La ricerca, pubblicata su Molecular Psychiatry, contribuisce a chiarire la patofisiologia del MA, e ha visto il coinvolgimento di gruppi di ricercatori del Mainz University Medical Center, dell'Institute of Molecular Biology, della Université de Lorraine e dell'Università Medica di Vienna.

 

'Centrale energetica della cellula' influenzata dal disturbo funzionale

I mitocondri, spesso indicati come la centrale energetica della cellula, sono organelli a suo interno, responsabili della fornitura di energia in tutto il corpo e in particolare nel cervello. Quest'ultimo trae il 95% dell'energia dal metabolismo del glucosio nei mitocondri, e sappiamo da tempo che nelle prime fasi del MA c'è la compromissione di tale metabolismo.


Questo deterioramento è dovuto alla disfunzione dei mitocondri indotta dal processo di invecchiamento e dall'accumulo di amiloide-beta (Aβ). Nella membrana mitocondriale interna si forma una fonte di energia sotto forma di adenosina trifosfato (ATP), mediante una sequenza di reazioni note come catena respiratoria. In questo processo sono coinvolte più di mille proteine che sono trasportate dal nucleo cellulare ai mitocondri.


"Ma ci sono anche proteine che sono sintetizzate dai mitocondri stessi, e una di queste è la ND5, una subunità del complesso I della catena respiratoria", ha spiegato la prof.ssa Kristina Friedland.


Una sostanza chiamata NADH cede elettroni al complesso I, che li trasferisce all'ubiquinone, diventando ubiquinolo. Durante questo processo, vengono pompate 4 proteine dalla matrice nello spazio intermembrana. La ND5 ha un ruolo importante in questa connessione e qualsiasi mutazione del gene mitocondriale codificato di questa subunità può provocare gravi disturbi mitocondriali, come la sindrome di Leigh.


È già stato dimostrato che l'mRNA, che fornisce le istruzioni per la sintesi di questa proteina, può subire la metilazione. Nelle cellule del corpo, l'mRNA trasporta le informazioni genetiche e - insieme al tRNA - è responsabile della sua traslazione in proteine. La metilazione dell'mRNA porta a un cambiamento della sua struttura chimica così che non riesce più a interagire correttamente con il tRNA.


"Il processo di sintesi è pregiudicato e si formano meno proteine della subunità ND5, che è di rilevanza centrale per il complesso I, perché l'intero processo parte dalla catena respiratoria", ha aggiunto la Friedland.

 

L'enzima TRMT10C provoca metilazione e quindi inibisce la sintesi di ND5

Le squadre di Friedland e di Helm dell'Università di Mainz hanno dimostrato che è l'enzima chiamato TRMT10C a indurre questa metilazione e quindi la successiva repressione di ND5. I ricercatori hanno osservato la soppressione della biosintesi delle proteine della subunità ND5 in un modello cellulare appropriato come pure nel cervello dei pazienti di MA, e hanno concluso:

"Di conseguenza, si è dimostrato qui per la prima volta, che la metilazione m1A indotta da TRMT10C porta alla disfunzione mitocondriale. I nostri risultati suggeriscono che questo meccanismo appena identificato potrebbe essere coinvolto nella disfunzione mitocondriale indotta da Aβ".

 

 

 


Fonte: Johannes Gutenberg University Mainz (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: M Jörg et al. N1-methylation of adenosine (m1A) in ND5 mRNA leads to complex I dysfunction in Alzheimer's disease. Molecular Psychiatry, 2024, DOI

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Nota: L'articolo potrebbe riferire risultati di ricerche mediche, psicologiche, scientifiche o sportive che riflettono lo stato delle conoscenze raggiunte fino alla data della loro pubblicazione.


 



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