Rapporti e studi

Non ci sono molte cose che possono mettere d'accordo due persone così lontane nello spettro politico americano, come il repubblicano Newt Gingrich e il democratico Bob Kerrey. Ma nel 2007, dopo aver guidato una commissione triennale, che ha esaminato i costi delle cure per le persone anziane, i due rivali politici sono arrivati a un pieno accordo su un nemico comune: la demenza.

A quel tempo, c'erano meno di 30 milioni di persone in tutto il mondo diagnosticati con la condizione, ma era chiaro che i numeri erano destinati a esplodere. Entro il 2050, le previsioni attuali suggeriscono che potrebbero raggiungere più di 130 milioni. A quel punto il costo per l'assistenza sanitaria per l'Alzheimer, nei soli Stati Uniti, sarà probabilmente di almeno mille miliardi all'anno in dollari di oggi. "Ci siamo guardati l'un l'altro e abbiamo detto: 'Se non blocchiamo l'Alzheimer, non potremo fare nient'altro perché farà crollare l'intero sistema' ", ricorda Gingrich, l'ex presidente della Camera degli Stati Uniti.

Egli sente ancora quel senso di urgenza, e per una buona ragione. I finanziamenti non hanno tenuto il passo con la crescita del problema; gli obiettivi di trattamento sono leggeri sul tappeto e poco conosciuti; e più di 200 studi clinici per le terapie di Alzheimer sono stati terminati perché i trattamenti erano inefficaci. Tra i pochi trattamenti disponibili, nessuno influenza il processo sottostante la malattia. "Siamo di fronte ad uno tsunami che stiamo cercando di affrontare con un secchio", dice Gingrich.

Ma questo messaggio ha cominciato a riverberarsi in tutto il mondo, dando speranza ai medici e agli scienziati. Gli esperti dicono che la prossima ondata può essere calmata con l'aiuto di solo tre cose: più soldi per la ricerca, una migliore diagnostica e farmaci, e una vittoria - per quanto piccola - che alzerebbe il morale. "Ciò di cui abbiamo veramente bisogno è un successo", afferma Ronald Petersen, neurologo della Mayo Clinic di Rochester in Minnesota. Dopo tanti fallimenti, una vittoria clinica "potrebbe galvanizzare l'interesse delle persone, provando che questo non è un disturbo senza speranza".

Calcolo dei costi

La demenza è la quinta causa di morte nei paesi ad alto reddito, ma è la malattia più costosa da gestire, perché i pazienti richiedono un'assistenza costante e costosa per anni. E tuttavia, il finanziamento della ricerca per la demenza impallidisce in confronto con quello per molte altre malattie. Ai National Institutes of Health (NIH), ad esempio, il finanziamento annuale per la demenza nel 2015 era solo di circa 700 milioni di dollari, a fronte dei circa 2 miliardi per le malattie cardiovascolari e più di 5 miliardi per il cancro.

Un problema è la visibilità. Altre comunità di malattia - in particolare le persone affette da cancro al seno e HIV/AIDS - hanno fatto campagne di successo per grandi finanziamenti alla ricerca. Ma "semplicemente non c'era alcun aumento comparabile di attenzione nell'Alzheimer", dice George Vradenburg, presidente co-fondatore di UsAgainstAlzheimer, una organizzazione non-profit di Chevy Chase nel Maryland.

La ragione principale, dice, è che "le vittime della malattia si nascondono". La demenza colpisce soprattutto le persone anziane ed è spesso fraintesa come una parte normale dell'invecchiamento; c'è un stigma legato alla condizione, e i caregiver famigliari sono spesso sovraccarichi di lavoro ed esausti. Pochi sono motivati ​​abbastanza da alzare la voce.

Tuttavia, la consapevolezza sociale e politica è aumentata negli ultimi cinque anni. "Abbiamo iniziato a lavorare insieme molto di più, e questo ci aiuta", dice Susan Peschin, amministratrice di Alliance for Aging Research di Washington DC, uno degli oltre 50 gruppi no-profit della coalizione Accelerate Cure/Treatments for Alzheimer’s Disease.

L'impatto può essere visto negli investimenti governativi:

• La Francia ha agito per prima, creando un piano nazionale per l'Alzheimer nel 2008, che includeva 200 milioni di € in cinque anni per la ricerca.
• Nel 2009 è stato creato il Centro Tedesco Malattie Neurodegenerative di Bonn con un budget annuale di € 66 milioni.
• La spesa del Regno Unito per la ricerca sulla demenza è più che raddoppiata tra il 2010 e il 2015, fino a 66 milioni di sterline.
• L'Unione europea spende decine di milioni di euro ogni anno per gli studi sulla demenza, attraverso Innovative Medicines Initiative and the Joint Programming.
• L'Australia ha finora distribuito la metà dei 200 milioni di dollari australiani del fondo quinquennale di ricerca sulla demenza.

"Questa è una sfida globale, e nessun paese sarà in grado di risolvere il problema", dice Philippe Amouyel, neurologo e genetista dell'Ospedale Universitario di Lille in Francia.

Eppure sono gli Stati Uniti di gran lunga il più grande sostenitore, in parte grazie agli sforzi di Gingrich e Kerrey. Il bilancio annuale dei NIH per l'Alzheimer e altre demenze è salito l'anno scorso a circa $ 1 miliardo, e c'è il consenso sull'obiettivo di raddoppiare questa cifra nei prossimi anni, anche nel litigioso panorama politico degli Stati Uniti. "L'Alzheimer non guarda di quale partito politico sei", dice Kerrey.

Due miliardi di dollari è "una cifra ragionevole", dice Petersen, che presiede il comitato consultivo federale che è arrivato all'obiettivo nel 2012. Ora, aggiunge, la comunità di ricerca ha solo bisogno di decidere "cosa facciamo con questi soldi quando li abbiamo?".

La risposta potrebbe dipendere in gran parte dal destino di un farmaco chiamato solanezumab, sviluppato dalla Eli Lilly di Indianapolis nell'Indiana. Questo trattamento a base di anticorpi rimuove la proteina amiloide-β, che si raggruma formando placche adesive nel cervello delle persone affette da Alzheimer. Entro la fine di quest'anno, la Lilly dovrebbe annunciare i risultati di un test di sperimentazione clinica su 2.100 persone, in particolare se il farmaco può rallentare il declino cognitivo nelle persone con Alzheimer lieve. Esso ha mostrato segni preliminari di beneficio cognitivo in questa popolazione di pazienti in studi precedenti (R.S. Doody et al N. Engl J. Med 370, 311-321;... 2014), ma i benefici potrebbero scomparire in questa fase finale di test, come è successo praticamente per ogni altro composto promettente.

Nessuno si aspetta una cura. Se il solanezumab ritarda il degrado del cervello, nella migliore delle ipotesi potrebbe aiutare le persone a raggiungere risultati del 30-40% migliori nei test cognitivi, rispetto a quelli su un placebo. Ma anche un aumento così marginale sarebbe un trionfo. Potrebbe mostrare agli scienziati e all'industria del farmaco che una terapia modificante la malattia è almeno possibile. Al contrario, un'altra battuta d'arresto potrebbe portare a una battuta d'arresto il recente slancio nello sviluppo terapeutico. "Questo è un bivio", dice John Hardy, neurogenetista dell'University College di Londra. "Questo sarà un risultato molto importante, ben oltre l'importanza per la Lilly e per questo particolare farmaco".

A livello scientifico, il successo del solanezumab potrebbe dare credito all'ipotesi amiloide molto dibattuta, che postula che l'accumulo di amiloide-β nel cervello è uno dei fattori scatenanti della malattia. Il precedente fallimento di agenti di eliminazione dell'amiloide ha portato molti a concludere che le placche sono una conseguenza del processo di malattia, piuttosto che la causa di esso. Ma quelli a favore dell'ipotesi amiloide dicono che i farmaci hanno fallito perché dati troppo tardi, o a persone senza accumulo amiloide - forse quelli con una diversa forma di demenza.

Per il suo ultimo esperimento sul solanezumab, la Lilly ha cercato partecipanti con decadimento cognitivo lieve, e ha usato scansioni cerebrali e analisi del fluido spinale per confermare la presenza di amiloide-β nel cervello. Un'altra società, la Biogen di Cambridge nel Massachusetts, ha preso lo stesso approccio per individuare i partecipanti a un esperimento del suo farmaco anti-amiloide aducanumab. All'inizio di quest'anno, uno studio su 165 persone ha riferito che segni preliminari di eliminazione dell'amiloide-β con la terapia Biogen si sono correlati a un declino cognitivo più lento (J. Sevigny et al Nature 537, 50-56;. 2016).

Se questi risultati saranno ripetuti da ulteriori esperimenti, "ciò ci dirà almeno che l'amiloide è sufficientemente a monte nella cascata che merita di essere presa di mira e affrontata farmacologicamente", spiega Giovanni Frisoni, neuroscienziato clinico dell'Università di Ginevra in Svizzera, che è coinvolto nella sperimentazione del farmaco.

Ritardare per sconfiggere

Anche se continua il dibattito sull'ipotesi amiloide, l'interesse sta crescendo in un intervento più precoce con farmaci che eliminano la proteina. Reisa Sperling, neurologa del Brigham and Women Hospital di Boston nel Massachusetts, si preoccupa che persino la demenza lieve sia un segno di morte irreparabile delle cellule cerebrali. "Puoi assorbire tutta l'amiloide dal cervello o impedirne un ulteriore accumulo, ma non potrai mai far ricrescere quei neuroni".

È per questo che sta guidando l'Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer’s (A4), uno studio da $ 140 milioni controllato con placebo, sul solanezumab che ha lo scopo di trattare le persone con livelli di amiloide elevati prima che mostrino segni di deterioramento cognitivo. E l'A4 non è il suo unico esperimento. In marzo, lei assieme al neurologo Paul Aisen della University of Southern California di San Diego ha lanciato un esperimento su 1.650 pazienti asintomatici con i primi segni di accumulo di amiloide-β. Lo studio testa una pillola della Johnson & Johnson che blocca il β-secretasi, un enzima responsabile della produzione della proteina tossica.

Questi interventi sono chiamati 'prevenzione secondaria', perché hanno come bersaglio le persone che stanno già sviluppando placche amiloidi. La Sperling e Aisen hanno anche in programma di testare quello che chiamano 'prevenzione primaria'. In agosto hanno ricevuto un finanziamento dai NIH per iniziare a trattare le persone che hanno livelli cerebrali normali di amiloide-β e nessun segno di declino cognitivo, ma che hanno un rischio alto di sviluppare l'Alzheimer a causa di una combinazione di fattori quali l'età e la genetica.

"L'impatto più grande che possiamo avere è ritardare l'insorgenza delle malattie", dice David Holtzman, neurologo della Washington University di St. Louis nel Missouri, e ricercatore del Dominantly Inherited Alzheimer Network, che sta testando il benefici di dare il solanezumab o un'altra terapia anti-amiloide a persone che ereditano le mutazioni genetiche che predispongono a sviluppare l'Alzheimer in età precoce.

La prevenzione secondaria potrebbe infine implicare l'esame di tutti quelli che superano la mezza età per trovare i segni di amiloide-β, anche se i metodi di prova attuali sono costosi ($ 3.000 per le scansioni del cervello) o invasivi (prelievi spinali). I ricercatori hanno individuato una dozzina di possibili biomarcatori nel sangue, ma nessuno è ancora stato sviluppato, dice Dennis Selkoe, neurologo del Brigham and Women 's Hospital.

Eppure, un test diagnostico economico e facile per amiloide-β potrebbe alla fine rivelarsi inutile. Nello stesso modo in cui alcuni hanno suggerito che dare farmaci che abbassano il colesterolo a chiunque è a rischio di malattie cardiache, i medici potrebbero infine dare farmaci anti-amiloide ad una vasta gamma di persone inclini all'Alzheimer, anche se non sono già positivi all'amiloide, dice Sperling.

Pratica da puntare

Proprio come il colesterolo non è l'unica causa delle malattie cardiache, così l'amiloide-β non è l'unica causa dell'Alzheimer. C'è anche la tau, una proteina che causa grovigli nel cervello della maggior parte delle persone affette dal morbo. Diverse aziende farmaceutiche stanno puntando la tau, ma pochi grandi produttori hanno candidati clinici contro altri tipi di obiettivo. "Loro sanno come modulare un obiettivo specifico e continuano a guardare sotto quella lampada, piuttosto che avventurarsi lontano dalle loro zone di comfort", spiega Bernard Munos, consulente del settore ed ex dirigente della Eli Lilly. Questo è un problema, dice Howard Fillit, Chief Science Officer della Alzheimer's Drug Discovery Foundation di New York City: "Dobbiamo proprio aumentare la diversità di obiettivi che vogliamo affrontare".

Dopo amiloide e tau, l'unico obiettivo che riceve molta attenzione da parte dei ricercatori è la neuroinfiammazione, la "terza gamba dello sgabello" nel trattamento dell'Alzheimer, secondo il neurogenetista Rudy Tanzi del Massachusetts General Hospital di Boston. Egli paragona l'Alzheimer ad un incendio nel cervello. Placche e grovigli forniscono le scariche iniziali, ma è la neuroinfiammazione che alimenta le fiamme. Una volta che l'incendio infuria, Tanzi dice, "non basta spegnere quei fuochi che hai lì".

Questo potrebbe spiegare perché i farmaci anti-amiloide hanno tutti fallito quando somministrati a persone con demenza conclamata. Per questi individui forse potrebbe aiutare la riduzione dell'attività infiammatoria delle cellule immunitarie del cervello chiamate microglia. I ricercatori sui farmaci si stanno ora concentrando su due geni, CD33 e TREM2, che sono coinvolti nelle funzioni delle microglia. Ma, dice Tanzi, "ci sono due dozzine di altri geni che meritano attenzione. Chissà se uno di questi nuovi geni sul quale nessuno sta lavorando potrebbe portare a indizi di farmaci?".

Percorsi alternativi

Molti esperti di Alzheimer sottolineano la necessità di sviluppare interventi migliori a basso costo che non richiedono la ricerca sui farmaci. All'Università del New South Wales di Sydney in Australia, per esempio, il psichiatra geriatrico Henry Brodaty sta testando uno strumento di guida su internet che si concentra su dieta, esercizio fisico, allenamento cognitivo e umore per capire se può rinviare lo sviluppo della malattia. "Sappiamo che due terzi dei casi di demenza del mondo saranno nei paesi in via di sviluppo", dice. Gli interventi sullo stile di vita, egli sostiene, potrebbero essere più scalabili dei farmaci costosi.

I ricercatori devono anche guardare oltre l'Alzheimer, ai molti altri tipi di demenza. Le lesioni dei vasi che forniscono sangue al cervello causano una forma chiamata 'demenza vascolare'. Ciuffi di una proteina chiamata α-sinucleina sono alla base dei problemi cognitivi delle ​​persone con Parkinson e anche quella che è chiamata demenza a corpi di Lewy. I depositi di tau spesso sono alla base della perdita di cellule nervose responsabili della demenza frontotemporale. E ci sono molte altre patologie, altrettanto devastanti, che causano un grave declino mentale.

"Non dobbiamo ignorare queste altre malattie", spiega Nick Fox, neurologo dell'University College di Londra, soprattutto considerando che molti tipi di demenza condividono gli stessi meccanismi biologici. Affrontare una malattia potrebbe aiutare a informare le strategie di trattamento per un'altra.

Ma forse il più grande ostacolo allo sviluppo di farmaci oggi è più logistico che scientifico; gli studi clinici per la demenza richiedono anni perché gli investigatori hanno difficoltà a reclutare un numero sufficiente di partecipanti allo studio. "Abbiamo bisogno di avere risposte più rapide", dice Marilyn Albert, direttrice dell'Alzheimer’s Disease Research Center della Johns Hopkins di Baltimora nel Maryland.

Una soluzione è nei registri 'trial-ready' [pronto per gli esperimenti]. Iscrivendo persone che sono interessate a prendere parte a uno studio prima che esista in realtà, gli investigatori possono avviare un esperimento non appena un farmaco è pronto per il test. "Dobbiamo reclutare umanità nel compito di sconfiggere questa malattia", dice Aisen.

Il registro COMPASS-ND di 1.600 persone è stato finanziato dal Consorzio Canadese sulla Neurodegenerazione in Anzianità. Il membro Serge Gauthier, neurologo della McGill University di Montreal, dice che trovare i partecipanti può essere difficile. Ma aggiunge che circa un terzo delle persone che vanno nelle cliniche della memoria, come la sua, hanno ciò che è chiamato 'decadimento cognitivo soggettivo', potrebbero dimenticare nomi o soffrire di altri 'momenti da anziani', ma senza soddisfare la definizione clinica di demenza.

Sono perfetti per i registri test-ready, dice Gauthier: hanno un rischio elevato di malattia, e sono preoccupati. Gauthier vuole trovare altre persone come loro. Egli stesso si è iscritto, entrando quindi a far parte del Brain Health Registry, che finora ha più di 40.000 partecipanti ed è guidato da ricercatori della University of California di San Francisco. Si sottopone a regolari test cognitivi, e potrebbe essergli richiesto di fare di più, una volta che saranno pronti da testare i potenziali strumenti diagnostici o terapie. "E' una cosa divertente", dice.

Volontariamente o no, le persone avranno a che fare con la demenza, perché nel giro di pochi decenni, praticamente tutti avranno un amico o una persona cara colpita dalla malattia. E' un'idea allarmante, e dovrebbe stimolare l'azione, dice Robert Egge, capo della politica pubblica all'Alzheimer's Association di Chicago in Illinois. "Sappiamo dove stiamo andando", dice. "La domanda è: lo supereremo o no?".