Iscriviti alla newsletter



Registrati alla newsletter (giornaliera o settimanale):
Ricevi aggiornamenti sulla malattia, gli eventi e le proposte dell'associazione. Il tuo indirizzo email è usato solo per gestire il servizio, non sarà mai ceduto ad altri.


Rilanciata l'ipotesi 'dentro-fuori' dell'amiloide-beta per spiegare i misteri dell'Alzheimer

Una nuova ricerca sta riprendendo le vecchie idee su dove la proteina forma le placche caratteristiche della malattia.

 

La narrazione tradizionale del morbo di Alzheimer (MA) mette due proteine ​​cruciali in ruoli da protagonista, ciascuna con posizioni chiare nel palcoscenico: le placche appiccicose di proteine ​​amiloide-beta (Aβ) si accumulano all'esterno dei neuroni mentre si dipana la condizione, e i grovigli della proteina tau all'interno ​​delle cellule. Ma potrebbe essere il momento per una riscrittura.


L'Aβ si agglomera anche all'interno dei neuroni e sembra contrassegnarli per la morte precoce, secondo una ricerca pubblicata lo scorso novembre. Nelle fette di cervello di persone morte con MA, ma non in quelle dei coetanei di controllo, le cellule contenenti Aβ intracellulare diminuivano di numero man mano che la malattia progrediva.


Inizialmente, il risultato sembrava essere un errore, afferma l'autrice dello studio Alessia Caramello, postdottorato dell'UK Dementia Research Institute. L'Aβ intracellulare "non si trova per niente" nella maggior parte delle discussioni sul MA, afferma. "Non è mai stato menzionato. Mai e poi mai". Invece, il campo si è concentrato a lungo sull'accumulo di Aβ al di fuori della cellula. Ma anche prima che si formino quelle placche, sembra esserci un altro evento patologico, dice, vale a dire l'amiloide intracellulare: "Perché non darci un sguardo?"


Il lavoro della Caramello e dei suoi colleghi non è il primo a suggerire che l'Aβ provoca il caos all'interno dei neuroni, non solo nello spazio tra di loro. Questa ipotesi chiamata 'inside-out' (dentro-fuori), ha implicazioni per il modo in cui gli scienziati comprendono il MA. In particolare, potrebbe aiutare a spiegare alcuni grandi misteri intorno alla condizione, come il motivo per cui l'entità delle placche di Aβ nel cervello non è sempre correlata ai sintomi, perché i neuroni muoiono, e perché i trattamenti per ridurre le placche rallentano marginalmente, ma non fermano, la malattia.


"Devi solo cambiare completamente il modo di affrontare questo", afferma Gunnar Gouras, professore di neurologia sperimentale dell'Università di Lund e sostenitore dell'ipotesi inside-out. "È davvero una questione biologica e neurobiologica cellulare un po' più complessa. E dobbiamo anche studiarla invece di dire solo che «l'Aβ è cattiva, ce ne dobbiamo sbarazzare»".


Diversi team di ricerca affermano di aver iniziato a studiare l'accumulo di Aβ all'interno dei neuroni nel decennio successivo al 1984, quando un team di San Diego ha purificato per la prima volta la proteina. Ma gli studi su come si raggruppa in oligomeri o in fibrille che formano placche intracellulari sono iniziati solo negli ultimi dieci anni, afferma Ralph Nixon, professore di psichiatria e biologia cellulare alla New York University.


Queste placche iniziano con difetti ai autolisosomi, i raccoglitori di spazzatura della cellula, secondo uno studio del 2022 guidato da Nixon. Quando gli autolisosomi perdono la loro acidità, non riescono a scomporre le proteine ​​come l'Aβ e il reticolo endoplasmatico che circonda il nucleo della cellula si riempie di queste proteine. Le proteine Aβ si raggruppano tra loro stesse e formano fibrille all'interno del reticolo endoplasmatico già intasato e delle vescicole autofagiche. Dopo che il neurone muore, lascia una placca al suo posto, dice Nixon.


L'idea inside-out di Nixon ha lentamente guadagnato posizione e l'ha presentata a un seminario sul MA delle National Academies a gennaio. "Penso che Randy Nixon abbia davvero arato un solco solitario e lo abbia effettivamente fatto molto bene", afferma John Hardy, professore e presidente di biologia molecolare delle malattie neurologiche alla University College London e uno dei consiglieri postdottorato della Caramello.


Hardy ha introdotto nel 1992 l'ipotesi cascata amiloide, secondo la quale le placche Aβ causano il MA. Come nuovo sostenitore dell'ipotesi inside-out, Hardy afferma che il classico diagramma dei libri di testo di come si forma l'Aβ (allontanarsi da una membrana tipicamente senza etichetta una volta scissa dal suo genitore, la proteina precursore amiloide) è fuorviante. "Perché disegniamo l'Aβ che lascia magicamente la membrana?", lui dice.


Invece, l'Aβ ha maggiori probabilità di rimanere bloccata all'interno di una membrana, che sia quella del lisosoma endosomiale, come indica il lavoro di Nixon, o la membrana neuronale, dice Hardy. Non solo l'Aβ è nella parte della proteina precursore amiloide che incorpora la membrana, ma poiché è idrofobica, aggiunge, è anche improbabile che galleggi nel citoplasma acquoso o all'esterno della cellula.


Secondo Hardy, le linee generali dell'ipotesi 'cascata amiloide' restano valide sotto l'ipotesi inside-out: indipendentemente dalla sua posizione, l'accumulo di amiloide guida la formazione dei grovigli; le persone con MA ad esordio precoce producono troppa amiloide e le persone con MA ad esordio tardivo non riescono ad espellerla. "In altre parole, quelli di noi che non sono così bravi a rispondere alla deposizione di amiloide hanno maggiori probabilità di avere la malattia, di base quello è l'esito", afferma.


Nonostante conversioni importanti all'ipotesi inside-out, come Hardy, l'idea che le placche Aβ inizino fuori dei neuroni mantiene un seguito fedele. L'Aβ42, la forma primaria della proteina presente nelle placche di Aβ e così chiamata per i suoi 42 aminoacidi, ha troppi pochi aminoacidi per restare attaccata a una membrana, afferma Dennis Selkoe, professore di malattie neurologiche di Harvard. Al contrario, sostiene, l'Aβ42 viene probabilmente rilasciata nel lume di una vescicola o nello spazio extracellulare quando la vescicola si fonde con la membrana cellulare.


Quello spazio extracellulare è intasato di cellule e vescicole, aggiunge Selkoe: "Non è come se fosse là fuori in una vasca d'acqua molto lontana dalla parete". Quando le placche si formano fuori della cellula, i ciuffi di Aβ42 extracellulare potrebbero legarsi all'esterno delle membrane e causare lesioni locali alle membrane, dice: "Questo è proprio il meccanismo fondamentale con cui molti di noi pensano che l'Aβ provochi problemi".


Che le placche si formino all'interno o all'esterno delle cellule - o forse in entrambe le posizioni - l'approccio terapeutico dovrebbe rimanere lo stesso, afferma Selkoe, che aggiunge di aver consigliato diverse aziende sui trattamenti di MA: "Devi comunque abbassare l'amiloide, indipendentemente dal fatto che sia intracellulare o extracellulare".


Ma se, invece, le placche sono 'lapidi' di neuroni morti, come indica lo studio del 2022 di Nixon, la strategia cambia, afferma Charles Glabe, professore di biologia molecolare e biochimica dell'Università della California di Irvine. Glabe ha pubblicato uno studio nel 2014 che ha dimostrato nei topi che le fibrille intracellulari di Aβ si accumulano all'interno del nucleo dei neuroni, facendo partire le placche amiloidi. "La rimozione delle placche farà qualcosa?", si chiede Glabe. "Non credo. È come portare fuori la spazzatura dopo che la tua casa è bruciata, non aiuterà la tua situazione di vita".


E c'è un'altra possibilità: le placche potrebbero avere origine nei terminali sinaptici, afferma Gouras, che ha presentato per la prima volta la sua teoria sull'Aβ intracellulare alla Conferenza Internazionale dell'Alzheimer's Association del 1998 e di nuovo 26 anni dopo alla Conferenza su Alzheimer e Parkinson lo scorso marzo.


In tal caso, ciò potrebbe rendere alcune placche le lapidi tombali dei neuroni morti, se i terminali sono vicini al corpo cellulare del neurone, come nel lavoro di Nixon. Oppure, le placche potrebbero formarsi in terminali situati più lontano dal corpo cellulare, aggiunge Gouras, il che potrebbe spiegare perché appaiono per la prima volta nella corteccia, ma i grovigli di tau appaiono per la prima volta nei corpi cellulari situati nella corteccia entorinale, secondo uno studio del 2021 che ha guidato.


"Non esiste un insieme di ipotesi completamente comprovate", afferma Cynthia Lemere, prof.ssa di neurologia al Brigham and Women's Hospital, che studia le placche Aβ nella sindrome di Down. Dice di pensare che le placche inizino fuori del neurone e che sia la risposta immunitaria alla placca, non la placca stessa, a causare la morte dei neuroni.


Altre linee di indagine implicano anche il sistema immunitario. Ad esempio, quasi tutti i geni di rischio che emergono da uno studio di associazione dell'intero genoma sul MA ad esordio tardivo, sono legati alle microglia (le cellule immunitarie primarie del sistema nervoso centrale), ai geni del metabolismo lipidico o a entrambi. E quel risultato è allineato alla teoria di Hardy secondo cui l'Aβ legata alla membrana attira le microglia per rimediare il danno. Molti di questi stessi geni sono anche "geni di risposta all'amiloide", la cui produzione di RNA aumenta con l'aumento dei livelli di amiloide, secondo uno studio del 2019 guidato da Hardy.


La riscrittura della storia dell'origine della placca amiloide alla fine potrebbe non essere importante, dice Hardy. Mentre i dibattiti continuano, la priorità dovrebbe essere svelare i processi che uccidono i neuroni: “Dobbiamo davvero capire perché i neuroni muoiono. Penso che sia fondamentale capire proprio quello, non solo per il MA, ma come principio generale".

 

 

 


Fonte: Elissa Welle in The Transmitter (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Copyright: Tutti i diritti di testi o marchi inclusi nell'articolo sono riservati ai rispettivi proprietari.

Liberatoria: Questo articolo non propone terapie o diete; per qualsiasi modifica della propria cura o regime alimentare si consiglia di rivolgersi a un medico o dietologo. Il contenuto non rappresenta necessariamente l'opinione dell'Associazione Alzheimer OdV di Riese Pio X ma solo quella dell'autore citato come "Fonte". I siti terzi raggiungibili da eventuali collegamenti contenuti nell'articolo e/o dagli annunci pubblicitari sono completamente estranei all'Associazione, il loro accesso e uso è a discrezione dell'utente. Liberatoria completa qui.

Nota: L'articolo potrebbe riferire risultati di ricerche mediche, psicologiche, scientifiche o sportive che riflettono lo stato delle conoscenze raggiunte fino alla data della loro pubblicazione.


 

Notizie da non perdere

IFITM3: la proteina all'origine della formazione di placche nell'Alz…

4.09.2020 | Ricerche

Il morbo di Alzheimer (MA) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dall'accumulo...

Molecola 'anticongelante' può impedire all'amiloide di formare …

27.06.2018 | Ricerche

La chiave per migliorare i trattamenti per le lesioni e le malattie cerebrali può essere nelle mo...

Smontata teoria prevalente sull'Alzheimer: dipende dalla Tau, non dall�…

2.11.2014 | Ricerche

Una nuova ricerca che altera drasticamente la teoria prevalente sull'or...

Fruttosio prodotto nel cervello può essere un meccanismo che guida l'Alzh…

29.09.2020 | Ricerche

Una nuova ricerca rilasciata dalla University of Colorado propone che il morbo di Alzhei...

Svolta per l'Alzheimer? Confermato collegamento genetico con i disturbi i…

26.07.2022 | Ricerche

Uno studio eseguito in Australia alla Edith Cowan University (ECU) ha confermato il legame tra Alzhe...

Il girovita può predire il rischio di demenza?

6.11.2019 | Ricerche

Il primo studio di coorte su larga scala di questo tipo ha esaminato il legame tra il girovita in...

Laser a infrarossi distrugge le placche di amiloide nell'Alzheimer

7.08.2020 | Ricerche

L'aggregazione di proteine ​​in strutture chiamate 'placche amiloidi' è una caratteristi...

La lunga strada verso la demenza inizia con piccoli 'semi' di aggreg…

20.11.2020 | Ricerche

Il morbo di Alzheimer (MA) si sviluppa nel corso di decenni. Inizia con una reazione a c...

Con l'età cala drasticamente la capacità del cervello di eliminare le pro…

31.07.2015 | Ricerche

Il fattore di rischio più grande per l'Alzheimer è l'avanzare degli anni. Dopo i 65, il rischio r...

Un singolo trattamento genera nuovi neuroni, elimina neurodegenerazione nei to…

1.07.2020 | Ricerche

Xiang-Dong Fu PhD, non è mai stato così entusiasta di qualcosa in tutta la sua carriera...

Ricercatori delineano un nuovo approccio per trattare le malattie degenerative

8.05.2024 | Ricerche

Le proteine sono i cavalli da soma della vita. Gli organismi li usano come elementi costitutivi, ...

Colpi in testa rompono i 'camion della spazzatura' del cervello acce…

5.12.2014 | Ricerche

Un nuovo studio uscito ieri sul Journal of Neuroscience dimostra che un...

Nuova teoria sulla formazione dei ricordi nel cervello

9.03.2021 | Ricerche

Una ricerca eseguita all'Università del Kent ha portato allo sviluppo della teoria MeshC...

La consapevolezza di perdere la memoria può svanire 2-3 anni prima della compa…

27.08.2015 | Ricerche

Le persone che svilupperanno una demenza possono cominciare a perdere la consapevolezza dei propr...

Relazioni personali ricche migliorano il funzionamento del cervello

22.06.2020 | Ricerche

Come interagiscono gli individui, come si percepiscono uno con l'altro, e i pensieri e i...

L'Alzheimer è composto da quattro sottotipi distinti

4.05.2021 | Ricerche

Il morbo di Alzheimer (MA) è caratterizzato dall'accumulo anomale e dalla diffusione del...

Le donne possono vivere meglio con una dieta migliore

22.07.2022 | Ricerche

Mangiare frutta e verdura di colori più brillanti può aiutare i problemi di salute delle donne.

...

Infezione cerebrale da funghi produce cambiamenti simili all'Alzheimer

26.10.2023 | Ricerche

Ricerche precedenti hanno implicato i funghi in condizioni neurodegenerative croniche co...

Identificata nuova forma di Alzheimer ad esordio molto precoce

16.06.2020 | Ricerche

Ricercatori della Mayo Clinic hanno definito una forma di morbo di Alzheimer (MA) che co...

Variante della proteina che causa l'Alzheimer protegge dalla malattia

15.02.2021 | Ricerche

Le scoperte di un nuovo studio sul morbo di Alzheimer (MA), guidato da ricercatori dell...

Logo AARAssociazione Alzheimer OdV
Via Schiavonesca 13
31039 Riese Pio X° (TV)

We use cookies

We use cookies on our website. Some of them are essential for the operation of the site, while others help us to improve this site and the user experience (tracking cookies). You can decide for yourself whether you want to allow cookies or not. Please note that if you reject them, you may not be able to use all the functionalities of the site.