Ricercatori della Case Western Reserve University hanno identificato un nuovo obiettivo nello sviluppo del morbo di Alzheimer (MA), che potrebbe portare a terapie focalizzate sul trattamento precoce della condizione neurodegenerativa.

La scoperta aiuta a rafforzare un approccio promettente alla ricerca sul MA: trovare e manipolare i processi dello sviluppo della malattia con la speranza di rallentarne l'avanzamento.

"Questa è una parte mancante del puzzle", ha detto Xin Qi, prof.ssa del Dipartimento di Fisiologia e Biofisica e autrice senior dello studio, appena pubblicato sulla rivista Science Advances. "Abbiamo scoperto un percorso che è accessibile al rilevamento e al potenziale trattamento, prima che avvenga gran parte del danno della malattia, e ben prima che appaiano i sintomi clinici".

Identificato inizialmente più di 100 anni fa, il MA è un disturbo neurodegenerativo correlato all'età, associato a depositi di placche di proteine amiloide-beta e grovigli di proteine ​tau nel cervello, insieme alla morte progressiva delle cellule nervose. La causa del MA non è nota e i più grandi fattori di rischio per il suo sviluppo sono l'età, la genetica e una lesione cerebrale traumatica precedente.

Prima che siano fissate le caratteristiche patologiche che definiscono la malattia, si può puntare il nuovo percorso identificato dai ricercatori della Case Western Reserve, con terapie potenziali atte a mitigare la degenerazione della sostanza bianca che alimenta le normali funzioni dei circuiti del cervello.

"Nel settore c'è un corpo crescente di prove secondo le quali il MA si sviluppa molto prima di quanto si è pensato finora, probabilmente decenni prima della nostra attuale capacità di diagnosticare clinicamente la condizione", ha detto il coautore Andrew Pieper, psichiatra, docente di neuropsichiatria e direttore dell'Harrington Discovery Institute Neurotherapeutics Center. "Rilevare la malattia e potenzialmente trattarla in fasi precedenti, sarà fondamentale per la nostra battaglia contro i suoi effetti devastanti. Potremmo puntare per la terapia il nuovo percorso scoperto dal laboratorio della dott.ssa Qi prima che la malattia progredisca fino al punto da causare problemi cognitivi".

Il percorso Drp1

I ricercatori hanno scoperto che il percorso Drp1-HK1-NLRP3 ha un ruolo cruciale nell'interrompere il funzione normale delle cellule cerebrali che producono la sostanza bianca che riveste i nervi, chiamata mielina. La disfunzione e la morte finale di queste cellule produttrici di mielina, chiamate oligodendrociti (OL), sono eventi iniziali ben consolidati nel MA, che portano a deficit cognitivi.

I nuovi risultati chiariscono che gli OL iniziano ad andare male a causa della sovra-espressione di una certa proteina (DRP1) all'interno del percorso appena scoperto. È l'iperattività della proteina DRP1 che innesca l'infiammazione e ferisce gli OL, culminando in una riduzione della mielina, che rallenta la comunicazione nel cervello, portando alla degenerazione della sostanza bianca e a una disabilità cognitiva significativa.

Cosa fare ora: puntare con terapie

Prima che i sintomi comuni del MA diventino evidenti nella maggior parte dei pazienti, avviene una degenerazione quasi totale degli OL. Per questo, i ricercatori sperano di puntare e manipolare il percorso con terapie che regolano l'espressione della DRP1, rallentando o riducendo così i danni agli OL che producono mielina.

In effetti, il laboratorio della Qi ha brevettato una piccola molecola, chiamata 'inibitore del peptide', che regola l'espressione della DRP1, frenando la degenerazione delle cellule cerebrali.

Nello studio pubblicato su Science Advances, i ricercatori hanno scoperto che eliminando l'espressione della DRP1 nei topi modello, si corregge il difetto di energia negli OL, associato all'iper-espressione di quella proteina; questo approccio ha anche ridotto l'attivazione dell'infiammazione degli OL, riducendo i danni ai tessuti in quei siti cerebrali, e migliorando le prestazioni cognitive.

"I nostri risultati mostrano che puntando il percorso Drp1-HK1-NLRP3 e riducendo l'espressione della proteina DRP1, potremmo contenere la cascata a valle delle funzioni cerebrali anormali associate alla progressione del MA", ha dichiarato la Qi, il cui laboratorio sta studiando la DRP1 da dieci anni, per lo più nelle malattie di Parkinson e di Huntington. "Se le terapie che puntano questo percorso potranno rallentare, interrompere o addirittura invertire la progressione del MA nella fase iniziale, allora, probabilmente, potrà esserci una riduzione o ritardo dei danni e del deterioramento nelle fasi successive".

La maggior parte delle diagnosi di MA riguardano pazienti over-65, quindi identificare la malattia nei pazienti più giovani può essere difficile. Prima di ricevere una diagnosi, molti pazienti sperimentano una perdita significativa nella sostanza bianca del cervello, centrale per la cognizione, le emozioni e la coscienza.

Pieper ha detto:

"Identificare come si dipana il MA nei primi processi aiuterà gli scienziati a capire meglio come focalizzare la ricerca su potenziali soluzioni per i pazienti. I risultati del laboratorio della Qi possono aiutare a puntare prima il MA, portando potenzialmente a una migliore gestione di sintomi e progressione.

"C'è ancora un numero molto piccolo di farmaci approvati per il MA dalla sua scoperta nel 1907. Anche se questi medicinali aumentano la neurotrasmissione per fornire un vantaggio sintomatico temporaneo, non fanno nulla per rallentare la progressione della malattia. L'identificazione di approcci più precoci al trattamento del MA, come questa ricerca, è fondamentale per la società, poiché la prevalenza del MA sta crescendo esplosivamente con l'invecchiamento della popolazione".

I ricercatori hanno convalidato la scoperta del percorso usando topi modello e campioni cerebrali post-mortem di pazienti di MA.