In uno studio pubblicato online sul Journal of Alzheimer's Disease, la TauRx ha riferito risultati inaspettati di un'analisi farmacocinetica del rapporto tra dose di trattamento, livelli ematici ed attività farmacologica del farmaco idrometiltionina (hydromethylthionine) sul cervello di oltre 1.000 pazienti con morbo di Alzheimer (MA) lieve-moderato.

Questi risultati hanno mostrato che, anche alla dose più bassa di idrometiltionina testata in precedenza in due studi clinici globali di Fase 3 (8 mg/die), il farmaco ha prodotto effetti dose-dipendenti sul declino cognitivo e l'atrofia cerebrale.

L'idrometiltionina, presa come compressa, è il nome non proprietario approvato dall'OMS del composto che la TauRx chiamava LMTM. Questo farmaco blocca l'aggregazione anomala della proteina tau nel cervello, che è sempre più riconosciuta come un elemento conduttore importante della demenza clinica.

Negli studi clinici globali di Fase 3 condotti su quasi 1.700 pazienti con MA lieve-moderato dal 2012 al 2016, l'idrometiltionina è stata testata a dosi di 150-250 mg/giorno invece che alla dose bassa di 8 mg/giorno, che intendeva essere solo un controllo per mascherare la decolorazione dell'urina che talvolta può verificarsi con il farmaco.

La progettazione degli studi si è basata sui risultati di uno studio precedente che aveva usato una diversa variante del farmaco. Sorprendentemente, non c'è stata alcuna differenza tra le dosi alta e bassa di idrometiltionina su uno qualsiasi degli esiti clinici negli studi.

Per chiarire ulteriormente questi risultati, i ricercatori hanno condotto una nuova analisi farmacocinetica di popolazione usando i dati di concentrazione plasmatica di 1.162 dei pazienti che hanno partecipato a uno dei due esperimenti completati di fase 3 dell'idrometiltionina, per misurare quanto i livelli ematici del farmaco sono collegati ai suoi effetti sul cervello.

Attraverso un nuovo test, i ricercatori hanno scoperto che gli effetti dell'idrometiltionina alla dose di 8 mg/die sono stati determinati dal livello di sangue, e che la maggior parte dei pazienti, a questa dose, aveva livelli del farmaco nel sangue abbastanza elevati da produrre riduzioni significative del declino cognitivo e dell'atrofia cerebrale.

Essi hanno concluso che una dose leggermente più alta di idrometiltionina (16 mg/giorno) potrebbe assicurare in tutti i pazienti i livelli ematici necessari per massimizzare l'attività del farmaco, in quanto i suoi effetti si stabilizzano a concentrazioni e dosi più elevate. Il profilo farmacocinetico che hanno trovato, tipico di molti farmaci, ora spiega perché gli effetti farmacologici dell'idrometiltionina alle alte dosi testate negli esperimenti non erano migliori di quelli osservati nei pazienti con alti livelli ematici alla dose di 8 mg/giorno.

L'analisi ha anche mostrato che, mentre l'idrometiltionina ha un profilo concentrazione-risposta simile nei pazienti che assumono il farmaco come terapia aggiuntiva ai trattamenti sintomatici comunemente impiegati nel MA, l'effetto massimo in questi pazienti è stato ridotto della metà. Questa scoperta supporta l'ipotesi che i farmaci sintomatici per questa condizione interferiscono con gli effetti modificanti la malattia del trattamento con idrometiltionina. Questa ipotesi è stata inizialmente proposta sulla base dei risultati della sperimentazione di Fase 3 del farmaco.

"Dal momento che abbiamo già un database sostanziale che supporta la sicurezza e la tollerabilità dell'idrometiltionina nei studi clinici di pazienti con MA lieve-moderato, i risultati supplementari di questa analisi ci hanno dato la fiducia necessaria per ampliare la portata del nuovo test clinico TauRx Lucidity, per confermare la potenziale efficacia della dose di 16 mg/die di idrometiltionina in questo tipo di pazienti", ha detto il prof. Claude Wischik, della Aberdeen University e presidente esecutivo di TauRx Therapeutics Ltd.

Egli ha osservato che l'idrometiltionina è presa in una comoda forma orale a casa e non richiede ai pazienti di frequentare cliniche per infusioni endovenose o iniezioni, a differenza di vari altri trattamenti di MA in fase di sperimentazione in studi clinici.

"Oltre alla riduzione dell'atrofia cerebrale, siamo rimasti sorpresi di vedere i grandi effetti cognitivi del trattamento nel gruppo di pazienti con i livelli ematici più elevati di idrometiltionina alla dose giornaliera di 8 mg", ha aggiunto. "Nei punteggi della scala ADAS-cog, l'effetto è stato di circa 7,5 punti, il triplo di quanto si vede nei trattamenti di routine correnti per il MA, e sarebbe equivalente ad una riduzione dell'85% nel declino cognitivo su 65 settimane".

La sottoscala Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive (ADAS-Cog) è la scala cognitiva standard usata per misurare i cambiamenti neuropsicologici negli esperimenti clinici del MA. Un cambiamento di 4 punti è generalmente considerato indicativo di una differenza clinicamente significativa.

Il professor George Perry, caporedattore del Journal of Alzheimer's Disease, ha commentato: "I dati ampi, l'esperienza, e ora la farmacocinetica, evidenziano le potenzialità del trattamento con idrometiltionina come un nuovo importante percorso futuro per il MA. Il beneficio clinico e la riduzione dell'atrofia cerebrale sono notevolmente superiori a quelli riportati per altri percorsi terapeutici".

Il professor Serge Gauthier, Direttore dell'Alzheimer Disease Research Unit della McGill University, ha commentato: "I ricercatori mirano a confermare quello che hanno trovato finora nello studio controllato con placebo, ora in corso. L'idrometiltionina è la migliore speranza che abbiamo in questo momento per un farmaco modificante la malattia che agisce sulla patologia tau associata al MA".