Uno studio internazionale su larga scala ha scoperto nuovi loci di rischio genetico per il morbo di Alzheimer (MA) e i ricercatori hanno pubblicato il loro lavoro su Nature Genetics. Combinare dati genetici su larga scala e in modo non convenzionale ha portato alla scoperta di molteplici nuovi fattori genetici e meccanismi biologici che contribuiscono alla patogenesi della malattia.

Lo studio è stato guidato da Danielle Posthuma della VU University di Amsterdam, Ole Andreassen dell'Università di Oslo e Stephan Ripke del Broad Institute di Boston, ed è stato realizzato nell'ambito di un'iniziativa del Consorzio di Genomica Psichiatrica, fondato di Patrick Sullivan MD, professore di Psichiatria e Genetica e Direttore del Centro di Genomica Psichiatrica della University of North Carolina. Sullivan è anche il ricercatore capo del consorzio.

Il MA è la malattia neurodegenerativa più comune. Più di 30 milioni di persone sono colpite in tutto il mondo e si prevede che raddoppieranno ogni 20 anni, arrivando a 115.4 milioni entro il 2050. Per migliorare il trattamento attuale, è necessaria una migliore comprensione dei meccanismi biologici sottostanti coinvolti nella partenza dei processi patologici che portano al MA clinico, che è in gran parte sotto influenza genetica. E così identificare i fattori di rischio genetici aumenterà la nostra visione di questa devastante malattia.

Difetti genetici nel sistema immunitario e nei componenti lipidici

Lo studio attuale è il più grande studio genetico del MA realizzato fino ad ora, comprendendo oltre 455.000 individui. Lo studio includeva le diagnosi cliniche per definire il gruppo di pazienti, ma includeva anche un gruppo di persone in cui veniva considerato lo stato di MA dei genitori. Per tutti gli individui erano disponibili informazioni genetiche che permettevano di analizzare il genoma per possibili fattori di rischio genetici.

Questa analisi combinata ha prodotto 29 loci significativi a livello genomico per la malattia, inclusi 9 di nuovi. I risultati implicano che i difetti genetici nei geni del sistema immunitario coinvolti e dei componenti associati ai lipidi, contribuiscono al rischio di MA.

"Nello specifico, usando modelli di espressione genica a singola cellula, mostriamo che i cambiamenti genetici nei geni che sono espressi nelle microglia sono associati ad un aumento del rischio di MA", ha detto la Posthuma. "Le cellule microgliali sono una parte importante del sistema immunitario del cervello. Questa scoperta suggerisce che dovremmo ampliare la nostra attenzione per includere nella ricerca funzionale di MA anche i modelli di microglia, oltre all'approccio convenzionale dei modelli neuronali".

Iris Jansen, coautrice della pubblicazione, ha dichiarato: "Rileviamo inoltre i cambiamenti genetici nelle proteine ​​coinvolte nei componenti lipidici. Questo collegamento è già stato descritto per il gene APOE, il fattore di rischio genetico più forte per il MA, ma i nostri risultati mostrano che anche altre proteine ​​lipidiche potrebbero essere geneticamente influenzate. Questa osservazione rafforza l'ipotesi che la patogenesi del MA coinvolge un'interazione tra infiammazione e lipidi, poiché i cambiamenti lipidici potrebbero danneggiare le risposte immunitarie delle microglia, influenzando così la salute vascolare del cervello".

Effetti genetici indiretti sul MA attraverso la riserva cognitiva

Lo studio ha inoltre testato il coinvolgimento di eventuali effetti genetici indiretti sul rischio di MA. In accordo con la precedente ricerca clinica, che mostrava un effetto protettivo della riserva cognitiva sul MA, lo studio riferisce un effetto positivo simile delle capacità cognitive sul MA, ma questa volta supportato dalla genetica.

Jeanne Savage, co-autrice dello studio, ha detto: "Questa scoperta implica che una parte dei fattori di rischio genetici influisce sulla riserva cognitiva, che successivamente riduce il rischio di MA".

Questo studio di dimensioni senza precedenti è stato reso possibile utilizzando i dati di varie coorti cliniche e della UK Biobank.