Ricerche

Le Moire Cloto e Lachesi intente a tessere il filo del fato. La Moira Atropo siede nell'attesa inesorabile di reciderlo - John Strudwick, A Golden Thread (Un filo prezioso), 1885 (olio su tela)

Nel 2011, la dott.ssa Dena Dubal è stata assunta dall'Università della California di San Francisco, come assistente professore di neurologia. Ha creato un nuovo laboratorio con un unico obiettivo: comprendere un misterioso ormone chiamato Cloto.

La dott.ssa Dubal si è chiesta se potesse essere la chiave per trovare trattamenti efficaci per la demenza e altri disturbi dell'invecchiamento cerebrale. A quel tempo, gli scienziati sapevano del Cloto quanto basta per esserne affascinati.

I topi allevati per produrre più Cloto vivevano il 30% in più, per esempio. Ma gli scienziati avevano anche trovato Cloto nel cervello, e così la dott.ssa Dubal ha lanciato esperimenti per vedere se avesse qualche effetto sul modo di apprendere e ricordare dei topi.

I risultati sono stati sorprendenti. In uno studio, lei e i suoi colleghi hanno scoperto che il Cloto extra protegge i topi con i sintomi del morbo di Alzheimer (MA) dal declino cognitivo. "Il loro modo di pensare, qualunque fosse il modo in cui potevamo misurarlo, è stato preservato", ha affermato la dott.ssa Dubal.

Lei e i suoi colleghi hanno anche allevato topi sani che producevano più Cloto. Sono andati meglio dei loro compagni roditori sui labirinti di apprendimento e sugli altri test cognitivi. Il Cloto non si è limitato a proteggere il loro cervello, hanno concluso i ricercatori, ma lo ha migliorato. Esperimenti su più topi hanno dato risultati simili. "Non riuscivo a crederci - era vero o era solo un falso positivo?", ricorda la dott.ssa Dubal. "Ma è proprio così. Migliora la cognizione anche in un topo giovane. Lo rende più intelligente".

Sono passati cinque anni da quando la dott.ssa Dubal e i suoi colleghi hanno iniziato a pubblicare questi straordinari risultati. Altri ricercatori hanno scoperto risultati allettanti, suggerendo che il Cloto può proteggere da altri disturbi neurologici, compresa la sclerosi multipla e il Parkinson.

Ora la dott.ssa Dubal e altri ricercatori stanno cercando di creare trattamenti basati su questi risultati. Iniettando Cloto nel corpo, o stimolando il cervello a produrne di più, sperano di curare malattie come il MA.

I ricercatori che sviluppano questi trattamenti sono pronti a riconoscere che possono fallire. E altri esperti di Cloto pensano che ci sia un'enorme lavoro da fare prima di capire come il Cloto influenza il cervello. "Hai tutte queste cose straordinarie che hanno un impatto davvero notevole, ma non possiamo in realtà spiegarne il motivo", ha dichiarato Gwendalyn D. King, neuroscienziata dell'Università di Alabama di Birmingham. "È lì che siamo bloccati".

Ma cosa succede se gli scienziati si sbloccano? Cosa accadrebbe se un farmaco che potenzia la cognizione fosse davvero possibile? Eric Juengst, direttore del Centro di Bioetica dell'Università della Carolina del Nord, sta riflettendo su queste domande da due decenni, da quando tali farmaci erano poco più che esperimenti mentali.

Tendiamo a pensare in termini negativi ai farmaci che migliorano le prestazioni, per esempio il doping sportivo. I farmaci che curano o prevengono le malattie sono buoni. "Sia la comunità scientifica che il pubblico disegnano questa linea", ha affermato il dott. Juengst. Quando si tratta di Cloto, potrebbe non esserci una linea del genere. In teoria, un farmaco così potrebbe offrire un modo sia per prevenire le malattie del cervello sia per migliorarlo.

La ricerca recente sta dando a queste domande un'improvvisa urgenza, secondo il dott. Juengst: "Per chi ha lavorato su questo in laboratorio per molto tempo, è eccitante vederlo realizzarsi nel mondo reale. Ma rende anche più pressante il fatto che questa conversazione abbia inizio sul serio".

Filare un filo

Nel 1991, un cardiologo giapponese chiamato dott. Makoto Kuro-o ha iniziato a studiare l'ipertensione. Ha modificato il DNA negli embrioni di topo, sperando di creare una linea di roditori che soffrivano della condizione.

Invece, alcuni dei suoi topi sembravano invecchiare troppo velocemente. "Solitamente i topi vivono per due anni, ma questi topi muoiono dopo due o tre mesi", ha detto il dott. Kuro-o, ora professore alla Jichi Medical University in Giappone.

Il dott. Kuro-o sospettava di avere spento accidentalmente un gene che aveva qualcosa a che fare con la durata della vita. Quando ha fatto un'autopsia ai topi, è rimasto stupito nel trovare muscoli atrofizzati, ossa fragili e aterosclerosi. "È come un invecchiamento accelerato", ha detto.

Ha trascorso i successivi anni alla ricerca del gene. Quando finalmente lui e i suoi colleghi lo hanno trovato, lo hanno chiamato Cloto [Klotho in inglese], in onore di una delle tre moire della mitologia greca, il cui lavoro era quello di filare il filo della vita di ogni persona.

Il dott. Kuro-o e i suoi colleghi hanno scoperto che l'ormone Cloto è prodotto in pochi organi, tra cui il cervello. Quando hanno studiato topi a cui mancava l'ormone, hanno scoperto che la cognizione si deteriorava molto più velocemente rispetto agli animali normali.

Questi risultati drammatici hanno portato il dott. Kuro-o e i suoi colleghi a invertire i loro esperimenti. Invece di allevare topi senza Cloto, producevano una varietà che ne produceva il doppio del normale. Nel 2005 gli scienziati hanno riferito che il Cloto extra permetteva ai topi di vivere più a lungo.

La dott.ssa Dubal si chiedeva se il Cloto in più potesse mantenere il cervello resiliente nella vecchiaia. In un esperimento, ha collaborato con il dott. Kuro-o e altri esperti per studiarne gli effetti sul MA. Hanno iniziato con topi che mostravano alcuni sintomi del MA. Come le persone, sviluppano gruppi di proteine ​​nel cervello e subiscono un forte declino cognitivo.

La dott.ssa Dubal e i suoi colleghi hanno allevato questi topi con altri potenziati di Cloto. A mano a mano che la progenie invecchiava, creavano i gruppi proteici come facevano i loro antenati. Ma in termini di apprendimento e memoria, nei test ottenevano gli stessi risultati dei topi sani.

Quando i ricercatori hanno allevato topi sani per produrre Cloto in più, hanno ottenuto un risultato ancora più sorprendente. I topi non solo erano resistenti, ma andavano anche meglio del normale nei test di apprendimento.

Gli scienziati non possono eseguire questo tipo di esperimenti sugli esseri umani per vedere se l'ormone ha lo stesso effetto, naturalmente. Ma la natura ha condotto un esperimento a sé stante. Alcune persone sono portatrici di una variante genetica che le porta a produrre nel loro corpo quantità più alte di Cloto rispetto alla media.

La dott.ssa Dubal e i suoi colleghi hanno identificato un gruppo di anziani sani con la variante e hanno testato la loro cognizione. Sono andati meglio delle persone che producono un livello medio di Cloto. "Non è che non hanno subito il declino cognitivo", ha detto la dott.ssa Dubal. "È solo che hanno iniziato da più in alto".

A marzo, la dott.ssa Dubal e i suoi colleghi hanno pubblicato uno studio che suggerisce che il Cloto potrebbe anche fornire una certa protezione dal MA alle persone. Uno dei maggiori fattori di rischio per il MA è una variante genetica chiamata APOE e4. Ereditare due copie del gene può aumentare il rischio più di otto volte.

La dott.ssa Dubal e i suoi colleghi hanno scoperto che molte persone con APOE e4 sembravano essere sulla via del MA anche se non avevano ancora alcun segno di demenza. Avevano marcatori che indicavano un accumulo di grumi [proteici anomali] nel cervello.

Quindi la dott.ssa Dubal e i suoi colleghi hanno esaminato le persone con APOE e4 e con Cloto in più. Non avevano grumi extra. la dott.ssa Dubal ha ipotizzato che è possibile che in queste persone il Cloto stia rallentando gli effetti di essere portatrici dell'APOE e4. "Forse il loro cervello è biologicamente più giovane", ha detto.

Anche altri gruppi di ricerca hanno trovato risultati promettenti nelle persone, ma tutti gli studi - incluso quello della dott.ssa Dubal - sono piccoli. Tuttavia, la combinazione di risultati in persone e topi ha spronato alcuni ricercatori del Cloto a cercare di trasformare le loro conoscenze in un trattamento.

Un protettore del cervello?

Nel 2015, una delle collaboratrici della dott.ssa Dubal, Carmela Abraham della Boston University, ha deciso che era ora di formare una società. Lei e i suoi co-fondatori l'hanno chiamata Klogene Therapeutics. Sulla base di 15 anni di ricerca, la dott.ssa Abraham ha ragionato sul fatto che l'innalzamento dei livelli di Cloto nel cervello potrebbe proteggere le persone dai disturbi degenerativi del cervello.

La Klogene ha sviluppato una gamma di nuove tecniche per manipolare l'ormone. In una linea di esperimenti, hanno usato la tecnica di modifica genetica chiamata Crispr per alterare il DNA dei neuroni umani. Le cellule progettate producono più Klotho. La Klogene ha anche testato composti che possono aumentare la produzione di Klotho. "La nostra soluzione da sogno è che tu prendi una pillola al giorno, proprio come prendi le statine adesso", ha detto la dott.ssa Abraham.

La dott.ssa Dubal sta anche collaborando alla ricerca sui farmaci: sta studiando l'iniezione di Cloto nel corpo. La strategia nasce da uno studio del 2017 che l'ha colta di sorpresa. Stava per osservare cosa era successo ai topi che avevano ricevuto iniezioni di Cloto nel cervello. Ma prima ha iniettato l'ormone nel ventre di topi, per avere un punto di paragone. Nel giro di poche ore dall'iniezione, i topi hanno iniziato ad andare meglio nei test cognitivi.

La dott.ssa Dubal ora sta seguendo questo risultato inaspettato con una startup di biotecnologie per vedere se le iniezioni possono prevenire il MA: "La visione sarebbe un iniezione nella pancia. Ma non lo sappiamo finché non lo testiamo".

All'inizio della sua carriera, la dott.ssa King ha aiutato la dott.ssa Abraham a cercare composti che stimolino il cervello a produrre più Cloto. Ma in questi giorni, al dott.ssa King è scettica riguardo alla prospettiva di un farmaco: "Penso che sia molto presto per dirigerci direttamente lì".

La dott.ssa King non contesta gli straordinari risultati degli esperimenti di Cloto. È solo che i ricercatori non riescono a giustificarli. Quando la dott.ssa Dubal inietta Cloto nei topi, per esempio, l'ormone non entra nel cervello. Deve attivare alcune serie di reazioni nel corpo, ma nessuno può dire quali sono. Da parte sua, la dott.ssa King pensa che la priorità ora sia quella di dare un'occhiata da vicino a cosa fa il Cloto nelle singole celle: "Abbiamo un sacco di osservazioni davvero grandiose, e dobbiamo capire cosa sta succedendo a livello cellulare che le spieghano".

La dott.ssa King e i suoi colleghi hanno ispezionato cellule prelevate da una regione del cervello del topo chiamata ippocampo, che è vitale per la memoria. Senza Cloto, questi neuroni crescono lentamente e non fanno spuntare una sana scorta di rami. Mettendoli a mollo con l'ormone, [le ramificazioni] si moltiplichino normalmente di nuovo.

Altri studi suggeriscono che il Cloto può alterare altri tipi di neuroni. Ma la dott.ssa King dubita che un ormone possa fare molte cose differenti per molti tipi diversi di cellule. "Mi chiedo se c'è qualcosa di fondamentale che il Cloto sta facendo per supportare il cervello", ha detto. "Se hai questo aiutante in giro, funzionano meglio".

Miglioramento ed etica

Cosa accadrebbe se la dott.ssa Abraham trovasse la sua soluzione da sogno e inventasse una pillola per aumentare i livelli di Cloto nel cervello? Forse le persone risponderebbero come i topi, che sono protetti da disturbi come il MA. È anche possibile che le persone sane rispondano a tale pillola come i topi sani rispondono all'extra quantità di Cloto: la loro mente sarebbe potenziata.

Per il dott. Juengst, l'etica di un farmaco del genere sarebbe una questione difficile. "Il potenziamento intrinsecamente non è malvagio", ha affermato. "Dovremmo tutti rinunciare al caffè, se lo fosse".

Eppure aggrottiamo le sopracciglia sui farmaci che migliorano le prestazioni perché offendono il nostro senso di correttezza. Vincere il Tour de France grazie al doping sembra un tradimento. Se la gente potesse alzare i punteggi scolastici prendendo una pillola la sera prima di un esame, potrebbe non sembrare giusto a molti di noi.

Il dott. Juengst pensa che gli esperimenti della Klogene con il Crispr sollevino alcune domande particolarmente spinose. Sarebbe accettabile usare l'editing genetico per alterare il cervello delle persone in modo che producano di più quell'ormone? Perché non iniziare presto e modificare il Cloto negli embrioni?

Le indagini sull'editing genico tendono a riflettere una divisione tradizionale tra malattie e miglioramento. Le persone sono più inclini ad approvare la modifica genetica per prevenire una malattia e tendono a dire che il potenziamento è sbagliato.

Ma se un giorno un trattamento basato sul Cloto prevenisse la demenza, potrebbe non esserci alcun modo di godere di quei benefici senza accettare il suo uso come miglioramento del cervello. "Ho ancora difficoltà su questo punto", ha detto la dott.ssa Dubal.

Nonostante le complessità etiche, lei pensa che il miglioramento cognitivo del Cloto potrebbe essere una buona cosa, non solo per gli individui, ma per la società: "Se tu dovessi subire un intervento chirurgico al cervello, vorresti che il tuo neurochirurgo fosse il più acuto possibile. Sarebbe sbagliato per lui prendere una dose di Cloto prima dell'intervento chirurgico? Probabilmente no".

Ma la dott.ssa Dubal vede un rischio di ingiustizia se solo a qualcuno viene offerto il beneficio di un farmaco che potenzia il cervello. "Perché non potrebbe essere disponibile per tutti?" si chiede.

In definitiva, tuttavia, il fattore più importante per la dott.ssa Dubal è che le preoccupazioni etiche sul potenziamento impediscano la ricerca sul Cloto come un modo per trattare le malattie potenzialmente letali. "Avremo 115 milioni di persone con Alzheimer entro il 2050", ha detto. "Se potremo trarre dal Cloto un trattamento efficace, allora non è etico non farlo".