Ricerche

L'Alzheimer (AD) è una delle principali cause di disfunzione neurocognitiva. Ha un esordio insidioso, con graduale progressione dei sintomi cognitivi e comportamentali, ed è associata ai sintomi comportamentali e psicologici della demenza.

I sintomi di psicosi in AD comprendono deliri e allucinazioni, agitazione, aggressività e depressione. Gli studi dimostrano che psicosi in AD può essere un'entità clinica distinta con esiti scadenti (1). Sebbene non sia chiara l'eziologia [=causa] della psicosi di AD, gli studi di associazione genetica ipotizzano un legame tra psicosi e l'assenza degli alleli APOE*4 (2). Jeste e Finkel (3) suggeriscono i criteri diagnostici per la psicosi in AD, che comprende:

• Deliri e/o allucinazioni (uditive e visive) presenti da 1 mese o più;
• Sintomi non continuamente presenti prima della comparsa della demenza

 

Prevalenza

In una meta-analisi, la prevalenza mediana dei sintomi psicotici (deliri o allucinazioni) in pazienti con AD è stata del 41,1% (4). La prevalenza mediana di deliri era del 36%, con i deliri di furto tra i più comuni. Le allucinazioni visive erano più diffuse di quelle uditive (mediana 18,7% e 9,2%, rispettivamente). Nelle strutture ospedaliere tendeva a esserci una maggiore prevalenza di sintomi psicotici che in regime ambulatoriale.

In uno studio trasversale, la prevalenza di psicosi in AD su criteri specifici è stata del 7,3%, con una incidenza cumulativa del 10,6% a 12 mesi (1). Dopo 1 anno, i sintomi psicotici persistevano nel 68,7% dei pazienti con psicosi in AD iniziale. I sintomi di agitazione, aggressività e vagabondaggio sono stati riscontrati anche in almeno il 75% dei pazienti con AD (5).

La psicosi in AD definisce un fenotipo con maggiore gravità; i pazienti con psicosi in AD ottengono punteggi inferiori nel «Cambridge Cognitive Examination» e nel «Mini-Mental State Examination» e più alti sulla «Rapid Disability Rating Scale-2» e sulla «Zarit Burden Interview» (1). Inoltre, la psicosi in AD porta a una compromissione funzionale più veloce e ad un aumento del rischio di mortalità.

Sono state sviluppate diverse misurazioni per valutare la psicosi e i sintomi comportamentali oggettivamente. Questi includono il «Neuropsychiatric Inventory» (NPI), il «Consortium to Establish a Registry for Alzheimer Disease-Behavior Rating Scale for Dementia», e la «Behavioral Pathology in Alzheimer Disease Scale». La «Cornell Scale for Depression in Dementia» e la «Dementia Mood Assessment Scale» sono comunemente usate per misurare i sintomi depressivi, e il «Cohen-Mansfield Agitation Inventory» valuta i sintomi di agitazione.

 

Gestione

Il trattamento dei pazienti anziani con demenza e disturbi comportamentali è complicata da una moltitudine di fattori, tra cui:

• Cambiamenti farmacocinetici e farmacodinamici legati all'età.
• Comorbidità e uso concomitante di farmaci.
• Problemi di sicurezza ed efficacia dei trattamenti farmacologici, come le avvertenze della FDA «Black Box» e l'efficacia limitata
• I fattori di costo e la mancanza di studi con un adeguato gruppo di controllo e la durata dell'esposizione per gli interventi non farmacologici
• Aspetti normativi per i pazienti istituzionalizzati

La gestione della psicosi in AD si compone sia di interventi non farmacologici che farmacologici (vedi Algoritmo alla fine dell'articolo). Se non trattati, i sintomi possono essere abbastanza significativi da rappresentare un pericolo per sé o per gli altri. Ciò può essere dovuto all'agitazione: urla, scagliarsi contro gli altri quando ci si sente minacciati, o aggressività generale. I pazienti possono rifiutare l'assistenza a causa della paranoia, vagare in situazioni pericolose, o avere agitazione che provoca lesioni (ad esempio, cadute).

I sintomi possono anche essere una fonte di frustrazione per i caregiver, che porta al burnout [=esaurimento psico-fisico]. I sintomi comportamentali ingestibili dei pazienti a casa portano al trasferimento in una casa di cura. Pertanto, la gravità dei sintomi comportamentali osservati in pazienti istituzionalizzati è molto superiore agli abitanti della comunità. Ciò contribuisce ad un maggiore uso di antipsicotici nei pazienti istituzionalizzati.

Escludere condizioni mediche di base che possono causare sintomi comportamentali o psicotici o delirio, come infezioni, farmaci con effetti anticolinergici, corticosteroidi, o insulti neurologici, è il primo passo nel processo decisionale per il trattamento. Durante la valutazione, è importante delineare i sintomi puntati e documentare la necessità di trattamento. Giustificare il trattamento è particolarmente importante per i pazienti anziani, perché in questa popolazione il rischio di effetti indesiderati è maggiore.

 

Interventi non farmacologici

Nella loro meta-analisi, Brodaty e Arasaratnam (6) hanno individuato dei benefici significativi degli interventi non farmacologici per i sintomi comportamentali e psicologici della demenza. I loro risultati rivelano che gli interventi del caregiver possono diminuire i sintomi comportamentali e psicologici della demenza oltre a diminuire le reazioni negative del caregiver. I comportamenti che hanno probabilità di miglioramento con interventi non farmacologici comprendono agitazione, aggressività, sconvolgimento, shadowing [ombra], depressione e comportamenti ripetitivi.

Un limite di questo studio è che la diversità delle strategie multicomponente di diversi studi ha impedito l'individuazione di elementi specifici che fossero efficaci. Inoltre, la popolazione di revisione sembra aver avuto disturbi comportamentali meno gravi rispetto ai partecipanti alla sperimentazione del farmaco, e l'analisi di solito escludeva i pazienti psicotici. Inoltre i gruppi di controllo non erano adeguate per dimensione e durata di esposizione ai clinici.

L'identificazione dei pazienti che possono rispondere ad interventi non farmacologici è importante, come lo è l'identificazione dei fattori di stress specifici (trigger) dei sintomi comportamentali. Il paziente può essere disturbato da un compagno di stanza che dorme con le luci accese. O può avere un'ideazione paranoide diretta a una persona specifica. Anche se il fattore di stress può non essere sempre facilmente identificabile, una volta che lo è, l'intervento può essere specifico per quel fattore di stress. Interventi dovrebbero anche essere diretti verso i caregiver: iInterventi di successo sono costituiti da 9 a 12 sessioni progettati su misura per le esigenze del paziente e dei loro caregiver.

Nel marzo 2013, il Dipartimento della Salute dello Stato di New York ha pubblicato le linee guida per la gestione dell'assistenza alla demenza nelle case di cura, che comprendeva interventi non farmacologici raccomandati dalle linee guida dell'American Psychiatric Association 2007 per la pratica (7). In generale, nessuno degli interventi non farmacologici è stato sottoposto a rigorosi esperimenti clinici. Tuttavia, essi sono in uso clinico e sono supportati da piccoli studi o studi di casi. Gli approcci comportamentali tentano di alterare l'ambiente studiando le antecedenze e le conseguenze del comportamento. La terapia ricreativa, l'arteterapia, la musicoterapia, e la pet therapy aiutano a migliorare le attività piacevoli per i pazienti e sono comprese nella definizione «trattamenti orientati alla stimolazione». Altre modalità, come la psicoterapia di sostegno e la terapia della reminiscenza, possono avere benefici moderati, a seconda della fase di demenza. L'orientamento alla realtà e la riqualificazione cognitiva possono non avere i benefici previsti e anche causare frustrazione, agitazione o depressione.

 

Interventi farmacologici

L'intervento farmacologico diventa necessario quando gli interventi non farmacologici non hanno successo e continuano i deliri o le allucinazioni, o i comportamenti aggressivi, violenti, altamente dirompenti o pericolosi. Per i pazienti con sintomi comportamentali e psicologici di AD, gli antipsicotici convenzionali sono stati il cardine del trattamento fino all'avvento degli antipsicotici atipici.

Studi controllati sugli antipsicotici convenzionali mostrano che essi sono dal 18% al 26% più efficaci del placebo (8). Tuttavia, essi hanno un onere elevato di eventi cardiovascolari e anticolinergici avversi gravi, sintomi extrapiramidali e discinesia tardiva. I sintomi extrapiramidali diminuiscono la mobilità e aumentano il rischio di infezioni e cadute, la necessità per di assistenza personale, ricovero in casa di cura, e rischio di mortalità. Non ci sono farmaci approvati dalla FDA per il trattamento della psicosi in AD e/o dei sintomi comportamentali e psicologici della demenza.

Gli antipsicotici atipici sono la classe più diffusa di farmaci psicotropi per il trattamento della psicosi in AD e/o dei sintomi comportamentali e psicologici della demenza. Una meta-analisi sugli antipsicotici atipici per l'aggressività e la psicosi in AD suggerisce che sia il risperidone che l'olanzapina contribuiscono a ridurre l'aggressività e il risperidone aiuta a ridurre la psicosi (9). Tuttavia, entrambi i farmaci sono stati associati a gravi esiti cerebrovascolari e a sintomi extrapiramidali.

Il divalproex ha mostrato efficacia nel trattamento dei comportamenti aggressivi associati alla demenza, con una riduzione media di 3,1 punti sul «Brief Psychiatric Rating Scale Agitation Factor» (18). Tuttavia, uno studio in doppio cieco, controllato con placebo di residenti in casa di cura con AD non ha dimostrato alcun beneficio del valproato per il trattamento dell'agitazione (19). E una revisione più recente ha confermato che il valproato è inefficace nel trattamento dell'agitazione dei pazienti con demenza ed è associato ad effetti avversi (20).

Una meta-analisi di antidepressivi per l'agitazione e la psicosi nella demenza ha dimostrato che la sertralina e il citalopram sono associati ad una riduzione dei sintomi di agitazione rispetto al placebo (21). Non c'era differenza nei tassi di abbandono per eventi avversi per gli SSRI rispetto al placebo. Uno studio di 17 giorni ha dimostrato un miglioramento sostanziale nelle subscale agitazione e labilità dei pazienti ospedalizzati trattati con citalopram (22). Il tasso di ritiro è stato del 52% per il citalopram e del 57% per il placebo, soprattutto a causa della mancanza di efficacia. Le principali preoccupazioni per questi farmaci comprendono il rischio di emorragie interne e complicazioni vasospastiche secondarie al blocco dell'assorbimento delle piastrine e del metabolismo polmonare endoteliale della serotonina. Il trazodone ha avuto successo parziale nella gestione dell'agitazione nella demenza.

Le benzodiazepine danno un sollievo acuto dall'agitazione, ma sono associate alla sedazione e ad un aumento del rischio di cadute. I pazienti che hanno ricevuto inibitori della colinesterasi, come donepezil, rivastigmina e galantamina, hanno mostrato alcuni miglioramenti comportamentali rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo (23). Uno studio recente ha dimostrato che la memantina non migliora in modo significativo l'agitazione dei pazienti con AD da moderato a grave. Tuttavia si è dimostrato più efficace del placebo per la cognizione (24).

 

Discussione

Nell'aprile 2005, la FDA ha emesso un avviso («black box») di un incremento di incidenti cerebrovascolari e di rischio di mortalità dei pazienti anziani trattati con antipsicotici atipici per i disturbi comportamentali associati alla demenza (25). L'analisi ha mostrato un aumento di 1,6/1,7 volte della mortalità per i pazienti che hanno ricevuto antipsicotici atipici rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo. Il rischio è legato all'aumento della dose, ma nessuna differenza nel rischio di mortalità è stata osservata tra i farmaci. Le cause di morte variavano.

Studi più recenti hanno aggiunto nuove informazioni per quanto riguarda gli antipsicotici e la mortalità. I risultati di uno studio su pazienti di AD in ambito ambulatoriale suggeriscono che il correlato primario di esiti negativi (probabilità di morire, ammessione in casa di cura) è dovuto ai sintomi psichiatrici piuttosto che ai farmaci usati per trattare i sintomi (26). Questo è particolarmente importante perché gli studi che hanno riportato l'associazione tra mortalità e uso di antipsicotici erano basati su pazienti istituzionalizzati, un gruppo clinicamente eterogeneo con interazioni complesse tra molteplici fattori (27). Nel rapporto del loro studio prospettico di 2 anni, Raivio e colleghi (28) hanno concluso che né gli antipsicotici convenzionali né quelli atipici hanno aumentato la mortalità o il ricovero ospedaliero, mentre l'uso di costrizioni ha raddoppiato il rischio di mortalità.

Il rischio di mortalità associato a diversi antipsicotici è stato confrontato in uno studio ambulatoriale da Kales e colleghi (29). Nei primi 30 giorni, è stato osservato il rischio più alto con l'aloperidolo. Risperidone, Olanzapina, e l'acido valproico e dei suoi derivati hanno avuto un rischio simile, mentre la quetiapina aveva un rischio più basso. Questi 4 agenti avevano il rischio più alto di mortalità nei primi 120 giorni.

Nella prima analisi di uno studio prospettico di 10 settimane su 6.000 pazienti, Arai e colleghi (30) non hanno trovato alcuna differenza statisticamente significativa nella mortalità generale tra i pazienti che hanno ricevuto antipsicotici e quelli che non li hanno ricevuti. Quando i risultati finali di questo studio saranno disponibili, potremmo essere costretti a cambiare i nostri concetti attuali circa il rischio di mortalità con questi farmaci.

In uno studio a lungo termine su 957 pazienti con probabile AD da lieve a moderata, Lopez e colleghi (26) hanno trovato che i farmaci antipsicotici, sia convenzionali che atipici, non sono stati associati al tempo di ammissione in casa di cura o al tempo prima della morte dopo l'aggiustamento per le covariate. I rischi di collocamento in casa di cura e di morte erano legati ai sintomi psichiatrici, tra cui psicosi e agitazione.

Lo studio «Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness–Alzheimer Disease» (CATIE-AD) ha dimostrato effetti benefici del risperidone e dell'olanzapina sul punteggio totale di NPI, ma il tasso di interruzione a causa di effetti avversi era alto (10). La quetiapina aveva una efficacia limitata sui sintomi, probabilmente a causa delle basse dosi prescritte, anche se la sedazione che si è verificata in questo gruppo ha suggerito qualche effetto dei farmaci. Lo studio CATIE-AD non ha mostrato un miglioramento nel funzionamento, nei bisogni di assistenza, o nella qualità della vita. Questo studio ha anche mostrato un peggioramento della funzione cognitiva per quelli trattati con antipsicotici atipici rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo (11).

Il risperidone è il più studiato dei farmaci antipsicotici atipici per la psicosi e i disturbi comportamentali associati alla demenza. I vantaggi includono una sedazione minima, un minore aumento di peso, e meno effetti metabolici e anticolinergici rispetto all'olanzapina e alla clozapina (12). Le preoccupazioni principali includono sintomi extrapiramidali dose-correlati, iperprolattinemia, osteoporosi, ipotensione ortostatica e cadute associate, e effetti metabolici avversi. E' disponibile una formulazione iniettabile con azione a lunga durata. Uno studio sul rischio di recidiva di Devanand e colleghi (13) ha dimostrato che la sospensione del risperidone aumenta il rischio di recidiva tra i pazienti di AD con psicosi o agitazione.

L'olanzapina ha dimostrato di diminuire la psicosi e i disturbi comportamentali generali; tuttavia, il tasso di abbandono è stato elevato (9). L'incidenza dei sintomi extrapiramidali è bassa con l'olanzapina (14). Sono disponibili formulazioni intramuscolari con durata d'azione sia breve che lunga. Le principali preoccupazioni per l'olanzapina includono sedazione, aumento di peso, eventi metabolici avversi, ipotensione ortostatica, effetti anticolinergici e, così come il delirio postiniezione / sindrome da sedazione per il preparato iniettabile con durata d'azione lunga.

In uno studio controllato con placebo, la quetiapina non ha mostrato alcuna efficacia per i sintomi psicotici, anche se le misure secondarie di agitazione sono migliorate (15). I vantaggi della quetiapina includono un trascurabile rischio di sintomi extra-piramidali, effetti anticolinergici minimi, e un minor numero di effetti metabolici avversi. Le preoccupazioni principali sono la sedazione e l'ipotensione ortostatica.

L'aripiprazolo ha dimostrato un' efficacia modesta in studi clinici controllati con placebo, con miglioramenti della psicosi e dell'agitazione (16). L'aripiprazolo è generalmente ben tollerato; una sonnolenza lieve è uno degli eventi avversi riportati più di frequente, ma non è stato associato a cadute o lesioni accidentali. Non sono state osservate alterazioni clinicamente significative dell'ECG o variazioni di peso (17).

Non ci sono studi clinici controllati della clozapina per i pazienti con AD. La clozapina presenta i vantaggi di un rischio basso di sintomi extrapiramidali e di discinesia tardiva, e può essere efficace per i sintomi resistenti al trattamento. Le preoccupazioni principali includono agranulocitosi, soglia convulsiva abbassata, aumento di peso, effetti metabolici avversi, effetti anticolinergici, ipotensione ortostatica, e miocardite.

Non ci sono studi controllati di nuovi antipsicotici atipici, inclusi ziprasidone, paliperidone, iloperidone, asenapina, e lurasidone in pazienti con AD. Questi farmaci hanno generalmente un profilo metabolico più favorevole e vantaggi/aree di problemi individuali. Ulteriori studi sono necessari per stabilire l'efficacia dei sintomi comportamentali e psicotici di AD.

Alcuni studi hanno dimostrato un'associazione tra l'uso di antipsicotici e un aumento del rischio di mortalità senza stabilire la causalità. Recenti studi dimostrano che, quando l'uso dell'antipsicotico è stato rettificato sulla gravità della malattia e sui sintomi psichiatrici, questi ultimi sono risultati un fattore di rischio indipendente per la mortalità (vedi Tabella) (26,31).

La decisione di iniziare il trattamento con i farmaci è un atto di bilanciamento. La gravità e la pericolosità dei sintomi devono essere valutati rispetto agli effetti collaterali potenzialmente gravi e alla modesta efficacia dei farmaci. Quindi, il primo passo è fare un'attenta considerazione se i farmaci sono davvero indicati. Come detto, gli interventi farmacologici sono raccomandati quando gli interventi non farmacologiche non sono non riusciti o continuano ad essere presenti sintomi altamente distruttivi. E' importante una discussione con i pazienti e i familiari sui rischi e i benefici, le alternative e gli obiettivi di trattamento. Documentare eventuali commenti o apprensioni che si presentano durante la discussione.

Per i pazienti con sintomi comportamentali da lievi a moderati, senza psicosi e per i pazienti con comportamenti con scatenanti specifici, si consigliano interventi non farmacologici, compresi gli interventi psicosociali, ambientali e di caregiver. Per i pazienti con sintomi da moderati a gravi e psicosi, e per quelli in cui gli interventi non farmacologici hanno fallito, sono indicati i farmaci. Gli antipsicotici atipici sono la scelta iniziale preferita. Ci sono buone evidenze (come detto prima) che il risperidone sia una prima scelta buona. Per l'agitazione meno grave, un esperimento con citalopram, sertralina, trazodone, valproato, o un inibitore della colinesterasi può essere considerato. La dose iniziale deve essere bassa e la titolazione graduale.

La scelta dei farmaci deve essere guidata dal profilo del paziente e dall'efficacia e sicurezza del farmaco, considerando le interazioni tra farmaci. Per affrontare gli effetti metabolici degli antipsicotici atipici, dovrebbero essere valutati al basale l'insieme della chimica, il profilo lipidico, l'emoglobina glicosilata e il peso. Si dovrebbe anche effettuare una ECG basale per misurare il QTc[tratto di ECG che si estende dall'inizio del complesso QRS fino al termine dell'onda T. L'intervallo QT esprime il tempo necessario al miocardio ventricolare per depolarizzarsi e ripolarizzarsi].

Per i sintomi gravi o quando il rischio di eventi avversi è alto, il controllo dovrebbe avvenire entro 1 settimana. In caso contrario, di solito il controllo dovrebbe avvenire entro 1 mese dopo l'inizio del trattamento con antipsicotici atipici. I sintomi neuropsichiatrici della demenza normalmente crescono e calano, e sono raccomandati dei tentativi regolari per ritirare questi farmaci. Per i sintomi gravi che hanno risposto agli antipsicotici, un attento esame in materia di ritiro e rarefazione è importante nel contesto del rischio di recidiva.

I regolamenti federali (1987 Omnibus Budget Reconciliation Act) affrontano i diritti e la qualità dell'assistenza agli ospiti delle case di cura. È necessaria una documentazione chiara per l'uso di psicofarmaci. Gli ospiti devono essere tenuti sulle dosi minime efficaci e senza farmaci inutili. Questo include evitare dosaggi e durata eccessivi, indicazioni improprie, e conseguenze negative. Si deve tentare la riduzione graduale della dose salvo controindicazioni. Questi regolamenti sono stati rivisti e aggiornati e sono state fissate sanzioni fiscali per le case di cura trovate non conformi. Recenti linee guida dei Centers for Medicare and Medicaid Services hanno richiesto una riduzione del 15% dell'uso di antipsicotici nei pazienti affetti da demenza per l'anno in corso. La prevalenza nazionale dell'uso di antipsicotici è già stata ridotta del 9,1% nelle case di cura nel primo trimestre del 2013 rispetto all'ultimo trimestre del 2011.

 

Conclusione

La psicosi in AD sembra essere un'entità clinica distinta, con esiti più scadenti associati ad una maggiore compromissione e mortalità. La gestione della malattia è complessa, ed è fondamentale un'attenta considerazione di rischi e benefici. Gli antipsicotici atipici sono preferiti a causa della loro efficacia; tuttavia, c'è un potenziale significativo di effetti negativi e di aumento del rischio di mortalità. Una volta che i farmaci vengono iniziati, deve essere effettuate valutazioni periodiche per un'eventuale riduzione e sospensione.

 

 

 

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Tabella: Confronto degli studi che supportano o negano il rischio di mortalità dei farmaci antipsicotici
                   (NH=nursing home, MR=Rischio mortalità)

Studio	Tipo di studio	Popolazione	Commento
Schneider -32	Meta-analisi; N=5.110	Mista	Richieste analisi di sopravvivenza e cause di morte: MR aumentato
Suh -33	Prospettico 1 anno; N=273	-	MR non aumentato
Raivio -28	Prospettico 2 anni; N=254	Pazienti NH	Pazienti molto fragili; costrizioni hanno aumentato MR; MR non aumentato
Ballard -34	Randomizzato controllato da placebo, 1 anno; N=165	Pazienti NH	MR aumentato
Gardette -31	Prospettico di coorte3,5 anni; N=534	Pazienti esterni	Farmaci non sono predittori indipendenti della mortalità quando aggiustati per la gravità della demenza; MR aumentato
Gisev -35	Di coorte sulla popolazione, 9 anni; N=332	Pazienti esterni	Rischio al massimo nei pazienti con malattia respiratoria al basale; MR incrementato
Huybrechts -27	Di coorte sulla popolazione, 180 giorni; N=75.445	Pazienti NH	MR aumentato
Kales -29	Retrospettivo di coorte 180 giorni; N=33.604	Pazienti esterni	Il rischio maggior e con aloperidolo; MR aumentato
Langballe -36	Retrospettivo di coorte 6 anni; N=26.940	Pazienti esterni	Correzione minima nell'analisi; diagnosi basata sulla prescrizione di farmaci anti-demenza; MR aumentato
Lopez -26	Prospettico di coorte, 22 anni con 4,3 anni di follow-up; N=957	Pazienti esterni	Sintomi psichiatrici aumentano il rischio di mortalità; MR non aumentato
Arai -30	Prospettico di coorte; 10 settimane; N=6.000	Misti	Risultati preliminari; MR non aumentato

 

Algoritmo per il trattamento dell'Alzheimer con psicosi e disturbi comportamentali:

 

 

 

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Referenze

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Fonte: Subramoniam Madhusoodanan, MD, professore clinico di psichiatria al SUNY Downstate Medical Center di Brooklyn, New York, e presidente associato del Dipartimento di psichiatria al St John's Episcopal Hospital di Far Rockaway, NY.
Mark B. Ting, MD,è residente PGY-3 nel reparto di psichiatria al St John's Episcopal Hospital.Gli autori non riferiscono conflitti di interesse concernenti l'oggetto del presente articolo.

Pubblicato in Psychiatric Times  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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