Esperienze e opinioni

Allen RosesNel corso della sua carriera, Allen Roses, professore di neurologia della Duke University, ha contestato quello che per decenni è stata l'ortodossia prevalente nella ricerca di Alzheimer: l'«ipotesi amiloide», che suggerisce che una proteina chiamata amiloide-beta intasa il cervello, uccidendo i neuroni e causando la demenza associata all'Alzheimer.

Ma "l'amiloide-beta è il risultato [dell'Alzheimer], non la causa", dice.

Per più di 20 anni, Roses, che ha ora 72 anni, ha perseguito la sensazione che la demenza nei pazienti di Alzheimer derivi da una incapacità nel cervello di metabolizzare le fonti di energia, come il glucosio e l'ossigeno.

L'innesco, egli sostiene, sono le varianti di due geni (ApoE e TOMM40) che alla fine impediscono ai mitocondri da fornire energia ai neuroni, causandone la morte. Un crescente corpo di letteratura pubblicata sostiene la sua teoria, dice Roses, ma in generale, egli "è stato totalmente ignorato" dal settore.

Battagliero e pungente quando è ostacolato, ma non senza senso dell'umorismo, Roses è andato dall'università all'industria e viceversa, è sopravvissuto a carenze di fondi, e si è esposto anche con denaro proprio, per dimostrare la sua teoria contraria a ciò che definisce il «culto amiloide».

"Per tutti questi anni, la posizione di Allen è stata molto decisa contro [il focus sul] amiloide", spiega Dmitry Goldgaber, esperto di Alzheimer della Stony Brook University di New York, che conosce Roses dal 1986. "La mia posizione era che in realtà non sapevamo quanto fosse importante l'amiloide", aggiunge.

L'ascesa dell'amiloide nel settore risale al 1970, quando i National Institutes of Health (NIH) hanno costituito il National Institute on Aging (NIA). L'Alzheimer era un importante settore della ricerca, e un'osservazione chiave che era emersa dagli studi appoggiati dal NIA era che i malati di Alzheimer avevano un accumulo di proteine ​​amiloide-beta anormali, come pure di un'altra proteina chiamata tau, che insieme formano placche e grovigli che sembrano essere tossiche per i neuroni.

Una ricerca fondamentale di George Glenner nel 1984, che descrive la struttura dell'amiloide-beta, ha interessato al settore biologi molecolari e genetisti. "E' lì che è iniziata la storia [moderna] dell'amiloide", ricorda Zaven Khachaturian, che è conosciuto negli Stati Uniti come il «padre della ricerca di Alzheimer» per il suo lavoro di supervisione nel settore al NIA (egli osserva che gli scienziati hanno osservato per la prima volta le placche amiloidi sotto il microscopio nel 1906). "Questo è stato utile dal punto di vista dello sviluppo del programma, perché ci ha dato una zona bella e pubblicabile della ricerca".

Al tempo dell'uscita della ricerca di Glenner, gli scienziati sapevano già che c'erano due tipi di Alzheimer: una forma rara ad esordio precoce che insorge nelle persone prima dei 65 anni, e una versione ad esordio tardivo, che rappresenta il 90 per cento di tutti i pazienti di Alzheimer. Sebbene le diverse forme di Alzheimer possono manifestare diversi sintomi, i livelli di amiloide-beta possono essere elevati in entrambi i tipi. (Rimane una questione tuttora dibattuta quanto siano simili le due forme della malattia).

Per la fine del 1980, i ricercatori stavano facendo progressi nello scoprire le basi genetiche della forma ad esordio precoce. Prima, Goldgaber della Stony Brook ha identificato la posizione di un gene chiamato APP, che produce una proteina che, quando scissa da enzimi in frammenti più piccoli, diventa amiloide-beta. Poi una scoperta nei primi anni '90 ha visto che una mutazione nell'APP provoca un maggiore accumulo di amiloide-beta. E' ormai accettata la teoria che una persona che eredita alcune mutazioni nell'APP probabilmente ottiene la forma ad esordio precoce dell'Alzheimer.

Intorno allo stesso tempo della scoperta della mutazione dell'APP, un team guidato da Roses alla Duke ha sorpreso il settore con un'altra scoperta riguardante un gene chiamato ApoE, che è coinvolto nel trasporto del colesterolo: ereditare una particolare versione (allele) del gene chiamato ApoE4 sembra aumentare il rischio di Alzheimer ad insorgenza tardiva, influenzando l'età in cui una persona sviluppa la malattia.

Per esempio, una persona con una copia dell'allele potrebbe avvertire i sintomi in età più giovane di quanto sarebbe successo se non avesse avuto del tutto una copia, e qualcuno con due copie potrebbe mostrare segni prima ancora di chi ha una sola copia dell'allele. Più del 25 per cento della popolazione caucasica è portatore di una copia dell'ApoE4, e il due per cento ne porta due copie, secondo i NIH, anche se essere portatori dell'allele non garantisce che si avrà l'Alzheimer.

La variante ApoE4 "è senza dubbio, ora e probabilmente per sempre, il fattore genetico più potente e importante dell'Alzheimer a tarda insorgenza", secondo Samuel Gandy, direttore associato dell'Alzheimer's Disease Research Center del Mount Sinai a New York City. Ma Gandy, noto nel campo come esperto dell'amiloide, sottolinea anche che tra gli effetti importanti dell'APOE4 c'è che sembra promuovere l'accumulo di amiloide-beta. "Suppongo che Allen direbbe che è «vero ma irrilevante»", ha scritto in una e-mail.

Mentre è ormai accettata l'influenza dell'ApoE4, quando Roses ha pubblicato i risultati nel 1993, la comunità scientifica era dubbiosa sul fatto che un gene coinvolto nel trasporto del colesterolo potesse essere coinvolto anche nell'Alzheimer. Alcuni gruppi di ricerca hanno avuto difficoltà a replicare i suoi risultati. Altri hanno definito il lavoro di Roses «radicale» e «destabilizzante» per le start-up di biotecnologie che stavano sviluppando farmaci basati sull'ipotesi amiloide.

Khachaturian dice di aver fatto uno «sforzo cosciente» per creare un programma equilibrato al NIA che sostenesse diverse prospettive, come quella di Roses, che chiama «cane sciolto». Ma è l'ipotesi amiloide ad aver raccolto più attenzione e, di conseguenza, fondi. "I gruppi di revisione all'interno dei NIH o le riviste [mediche] si convinsero che [proteine ​​come] l'amiloide e la tau erano la parte principale della storia, e tutto il resto che nasceva era screditato", dice Khachaturian. "Così è iniziato un processo di creazione di una ortodossia scientifica che ha messo i paraocchi sulla possibilità che ci fossero altri fattori coinvolti".

Roses dice che ha smesso di ricevere finanziamenti nel 1997 per le sue ricerche alla Duke a causa della sua posizione anti-amiloide, e fu costretto ad accettare un lavoro nel settore, alla GlaxoWellcome (ora GlaxoSmithKline). Per dieci anni, ha continuato a studiare il ruolo dell'ApoE4 nell'Alzheimer e a testare la sua alternativa all'ipotesi amiloide. Roses è infine tornato alla Duke nel 2007, e due anni dopo ha lanciato la startup Zinfandel Pharmaceuticals per spostare la sua ricerca su studi più ampi con un partner farmaceutico.

Dopo decenni di intenso lavoro al rompicapo dell'Alzheimer, la spiegazione generale di Roses (su ciò che provoca la forma ad esordio tardivo della malattia) riguarda l'effetto che hanno le varianti dei geni, come l'ApoE4, sui mitocondri, i «motori» che usano l'ossigeno e il glucosio per fornire energia alla cellula.

I mitocondri sono fondamentali per il normale funzionamento dei neuroni, che necessitano di energia per comunicare tra loro. Ma a differenza di altre cellule del corpo, i neuroni non possono riprodursi. Di conseguenza, quando i motori mitocondriali rallentano, come succede con l'età, essi privano i neuroni di carburante vitale. Con la morte dei neuroni affamati di energia, senza che nulla li sostituisca, anche le funzioni cognitive del cervello si deteriorano.

Il gene TOMM40 è necessario al normale funzionamento mitocondriale. Nel 2009, il team di Roses ha riferito che diverse lunghezze di una variante genetica del TOMM40, in concerto con variazioni del gene ApoE (situato nella porta accanto, sullo stesso cromosoma) interrompe la funzione mitocondriale all'interno dei neuroni. Negli studi condotti fino ad oggi, il team di Roses ha dimostrato che, testando i pazienti con le varianti di TOMM40 e ApoE, può identificare coloro che hanno la funzione mitocondriale degradata e hanno quindi un rischio più alto di perdere la memoria e la capacità di pensiero a causa dell'Alzheimer prima degli 80 anni.

Secondo Roses, il coinvolgimento del TOMM40 può aiutare anche a spiegare la presenza di amiloide-beta nei malati di Alzheimer a tarda insorgenza. Il gene produce una proteina che trasporta aggregati di altre proteine nei mitocondri, e una di queste proteine è il precursore dell'amiloide-beta. "La placca amiloide non è pura", dice Roses.

Sulla base di questa ricerca cumulativa, il team di Roses ha sviluppato un algoritmo che, secondo lui, può prevedere se un individuo sano da 65 a 83 anni, ha un rischio più alto di sviluppare il declino cognitivo dovuto all'Alzheimer entro cinque anni. L'algoritmo considera l'età e le varianti genetiche in ApoE e TOMM40 della persona.

Tuttavia, alcuni ricercatori che hanno tentato di replicare il lavoro di Roses non sono riusciti a trovare una associazione tra TOMM40 e l'età di insorgenza dell'Alzheimer. Roses ha replicato che questi gruppi non eseguono correttamente la sua ricerca e che il lavoro comporta metodi diagnostici complicati. "Poiché la ricerca sul TOMM40 non è facile da replicare come quella sull'ApoE4", dice Roses, "la prima cosa che ripetono è che i dati sono sbagliati". Khachaturian sottolinea anche le differenze metodologiche fondamentali tra la ricerca di altri gruppi e quelle di Roses, che hanno portato alle conclusioni divergenti. "Loro non hanno usato gli stessi metodi analitici di Roses", dice.

Pur se alcuni scienziati mettono in dubbio le sue scoperte, però, la teoria di Roses sta guadagnando trazione tra altri. Ad esempio, Russell Swerdlow, direttore dell'Alzheimer's Disease Center della University of Kansas, ha pubblicato un documento intitolato "L'ipotesi cascata mitocondriale nell'Alzheimer", in cui ha riconosciuto che, anche se il ruolo dei mitocondri nell'Alzheimer a tarda insorgenza è "controverso", esso sta trovando sostenitori con l'accumulo di ulteriori evidenze.

Swerdlow sta iniziando a replicare il  lavoro di Roses sul TOMM40 e ha visto tendenze analoghe in una piccola coorte di pazienti. Ci sono anche altri gruppi che sono riusciti a trovare un'associazione tra TOMM40 e l'età di insorgenza dell'Alzheimer, secondo Roses.

Ma il test più grande per l'algoritmo di Roses è uno studio su 5.800 soggetti, per 5 anni, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, attualmente in corso attraverso una collaborazione tra la sua Zinfandel Pharmaceuticals e l'azienda farmaceutica giapponese Takeda Pharmaceutical. Se lo studio dimostrerà che l'algoritmo fa quello che è stato progettato per fare, i risultati potrebbero dare al settore quello che manca disperatamente: un modo per predire se una persona ha un rischio di sviluppare problemi cognitivi da Alzheimer ad esordio tardivo. 

Per i partecipanti che l'algoritmo considera ad alto rischio, gli investigatori stanno anche verificando se una dose molto bassa di un farmaco chiamato pioglitazone può ritardare l'insorgenza di deterioramento della memoria e del pensiero. Se oggi fosse disponibile un farmaco che posticipa la demenza di 5 anni, potrebbe ridurre il costo dell'assistenza ai pazienti di 50 miliardi di dollari entro il 2020, secondo le stime dell'Alzheimer's Association. Studi su topi e sull'uomo hanno già dimostrato che il pioglitazone a basse dosi migliora la funzione dei mitocondri e permette loro di metabolizzare meglio le fonti di energia.

"Nel momento in cui le persone stanno per soffrire di insufficienza mitocondriale nel cervello, lo scopo dello studio [con la Takeda] è di raddoppiare il numero di mitocondri e aumentare la loro capacità di metabolizzare il glucosio e l'ossigeno", dice Roses.

L'ipotesi amiloide, nel frattempo, ha perso un po' di carica. Per esempio, non è ancora ben chiaro il ruolo preciso dell'amiloide-beta nelle persone con o senza l'Alzheimer, nonostante decenni di ricerca. E alcune persone con placche amiloidi non soffrono di disturbi cognitivi o Alzheimer, il che significa che la presenza o l'assenza di amiloide non è sufficiente per determinare se qualcuno ha la malattia. (La FDA attualmente raccomanda che i medici usino strumenti di scansione in grado di individuare l'amiloide, in contemporanea allo svolgimento di una serie di altri test di screening per l'Alzheimer.)

Inoltre, una serie di esperimenti diretti allo sviluppo di farmaci che puntano e scovano l'amiloide-beta non sono riusciti a migliorare la cognizione dei pazienti, anche se la casa farmaceutica Biogen ha di recente avuto un certo successo. Il mese scorso, la società ha presentato i dati di un piccolo studio che dimostra che un farmaco sperimentale non solo riduce le placche amiloidi nei pazienti con Alzheimer lieve ad insorgenza tardiva, ma ha anche rallentato il loro declino mentale. Gandy dell'Alzheimer's Research Center del Mount Sinai indica lo studio come uno dei "principali argomenti a favore dell'ipotesi amiloide" eseguito fino ad oggi.

La maggior parte delle ricerche sull'Alzheimer continuano anche a riconoscere l'amiloide, secondo Khachaturian, che è redattore capo della rivista Alzheimer's and Dementia. "E' diventato parte della tradizione nel settore", dice. "Il credo sull'amiloide è obbligatorio, ed i ricercatori sentono di dover rendergli omaggio per ottenere la recensione o l'accettazione della loro ricerca. Questo è un peccato". Da parte sua, Khachaturian sta riservando il giudizio finale sull'ipotesi amiloide fino al completamento di altri esperimenti con farmaci.

Per quanto riguarda Roses, il biologo molecolare James Watson (famoso per il DNA a doppia elica) ha offerto una prospettiva nel suo libro «DNA: il segreto della vita»: "Niente ... dà a Roses più piacere dell'occasione di dimostrare che tutti gli altri stanno sbagliando". Nel suo tentativo di nuovo approccio all'enigma-Alzheimer, Roses è cresciuto a suo agio in solitudine. "La scienza non è un'opinione di massa. La scienza è quello che dicono i dati", dice. "Purtroppo, il 90 per cento del settore della ricerca di Alzheimer è interessato solo ad un tipo di dati".

Fonte: Turna Ray in Science Friday (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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