Ricerche

Ricerche precedenti hanno implicato i funghi in condizioni neurodegenerative croniche come il morbo di Alzheimer (MA), ma c'è una comprensione limitata di come questi microbi comuni potrebbero essere coinvolti nello sviluppo di queste condizioni.

Lavorando con modelli animali, i ricercatori del Baylor College of Medicine di Houston nel Texas e le istituzioni che hanno collaborato, hanno scoperto che il fungo Candida albicans entra nel cervello, attiva due meccanismi separati nelle cellule cerebrali che ne promuovono l'eliminazione e, importante per capire lo sviluppo del MA, genera peptidi simili all'amiloide-beta (Aβ), frammenti di proteine tossiche della proteina precursore amiloide che sono considerati centrali nello sviluppo del MA.

"Il nostro laboratorio ha anni di esperienza nello studio dei funghi, quindi abbiamo iniziato a studiare la connessione tra C. albicans e MA in modelli animali", ha affermato l'autore senior dott. David Corry, professore di patologia, immunologia e medicina del Baylor. "Nel 2019, abbiamo riferito che il C. albicans entra nel cervello, dove produce cambiamenti molto simili a quelli che si vedono nel MA. L'attuale studio estende quel lavoro per capire i meccanismi molecolari".

“La nostra prima domanda è stata: come entra il C. albicans? Abbiamo scoperto che produce enzimi chiamati proteasi aspartiche secrete (Sap, secreted aspartic proteases) che rompono la barriera emato-encefalica, dando al fungo l'accesso al cervello, dove provoca danni", ha affermato il primo autore Dr. Yifan Wu, post-dottorato del laboratorio Corry.

Successivamente, i ricercatori si sono chiesti come viene realmente eliminato il fungo dal cervello. Corry e i suoi colleghi avevano dimostrato in precedenza che un'infezione cerebrale di C. albicans si risolve completamente nei topi altrimenti sani dopo 10 giorni. In questo studio, apparso su Cell Reports, hanno riferito che ciò si è verificato grazie a due meccanismi innescati dal fungo nelle cellule cerebrali chiamate microglia.

"Gli stessi Sap che il fungo usa per rompere la barriera emato-encefalica abbattono anche la proteina precursore amiloide in peptidi simili all'Aβ", ha detto Wu. "Questi peptidi attivano le cellule cerebrali microglia attraverso un recettore della superficie cellulare chiamato recettore Toll-like 4, che mantiene basso il carico dei funghi nel cervello, ma non elimina l'infezione".

Il C. albicans produce anche una proteina chiamata candidalisina, che si lega anch'essa alle microglia tramite un recettore diverso, il CD11b.

"L'attivazione delle microglia mediata dalla candidalisina è essenziale per l'eliminazione del Candida dal cervello", ha detto Wu. "Se rimuoviamo questo percorso, i funghi non sono più eliminati efficacemente dal cervello".

"Questo lavoro contribuisce potenzialmente a un nuovo importante pezzo del puzzle per quanto riguarda lo sviluppo del MA", ha detto Corry. “La spiegazione attuale per questa condizione è che è principalmente il risultato dell'accumulo di peptidi tossici simili all'Aβ nel cervello, che porta alla neurodegenerazione. Il pensiero dominante è che questi peptidi sono prodotti endogeni, le nostre proteasi cerebrali abbattono le proteine precursori amiloidi che generano i peptidi Aβ tossici".

Qui, i ricercatori mostrano che i peptidi simili all'Aβ possono essere generati anche da una fonte diversa: C. albicans. Questo fungo comune, che è stato rilevato nel cervello delle persone con MA e altri disturbi neurodegenerativi cronici, ha una propria serie di proteasi che possono generare gli stessi peptidi simili all'Aβ che il cervello può generare in modo endogeno.

"Proponiamo che gli aggregati cerebrali che caratterizzano le condizioni neurodegenerative associate al Candida, come il MA, il Parkinson e altre, possano essere generate sia intrinsecamente dal cervello che dal C. albicans", ha detto Corry. "Questi risultati sui modelli animali giustificano ulteriori studi per valutare il ruolo del C. albicans nello sviluppo del MA nelle persone, che potrebbero potenzialmente portare a strategie terapeutiche innovative".