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Modello della struttura dell'enzima potrebbe stimolare nuove terapie

In molte società farmaceutiche e laboratori universitari, gli scienziati stanno osservando da vicino i complessi chinasi poichè gli enzimi giocano un ruolo chiave nelle funzioni cellulari essenziali.

Con l'adozione di misure inusuali per esaminare un complesso chinasi, i ricercatori della Brown University e dei National Institutes of Health hanno trovato un ambito risultato: la descrizione dettagliata senza precedenti della sua struttura completa con una posizione rara per la sua struttura che potrebbe essere un obiettivo per nuovi farmaci terapeutici.

Un complesso: il p38alpha è un complesso enzimatico HePTP, mostrato da due punti di vista ruotato di 90 gradi, gioca un ruolo chiave nella regolazione delle funzioni cellulari. Risolvere la sua struttura permette nuove possibilità per combattere le malattie che si verificano a causa dell'errato regolamento. (Credit: Peti Lab / Brown University)

"L'errata regolazione porta sempre alla malattia", ha detto Wolfgang Peti, professore associato di medicina e chimica alla Brown University e autore di un articolo pubblicato online il 6 novembre in Nature Chemical Biology. "Per fare farmaci migliori, quello che vogliamo fare è guardare le cose individuali che sono diverse tra i diversi complessi. Il problema è che non sapevamo dove sono i punti non-comuni. Non abbiamo le strutture che ci raccontano la storia. Siamo stati i primi ad ottenere una di queste strutture".

La ricerca di possibili siti terapeutici aveva bisogno di una struttura modello. "Siamo stati i primi ad avere una di queste strutture". Il complesso che Peti, e della collega alla Brown Rebecca Page e la loro squadra ha ora caratterizzato, non è certo un nome familiare: p38alpha:HePTP. Interessa, tuttavia, milioni di famiglie in tutto il mondo. Si tratta di un membro della famiglia di chinasi MAP, enzimi che regolano le funzioni cellulari come la crescita e l'infiammazione. Malattie che sono correlate alle interruzioni di segnalazione delle chinasi MAP comprendono l'Alzheimer, l'artrite reumatoide e il cancro.

Per determinare la struttura, il gruppo ha preso la strada non convenzionale di combinare tecniche tra cui la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare e diffusione di raggi X di piccolo angolo, utilizzando la National Synchrotron Light Source del Brookhaven National Laboratory di Long Island. Il risultato è stato la figura più nitida finora di un complesso di chinasi MAP, che si rivela di soli 108 Angstrom (decimi di miliardesimi di metro) di lunghezza e di 30 Angstrom di larghezza. La risoluzione del modello risultante è sulla scala dei singoli atomi.

Per chiarire il loro modello, hanno sondato il complesso per scoprire zone dove il p38alpha si lega a diversi peptidi derivati del HePTP. Hanno trovato una specifica area denominata "KIS", che è responsabile del modo in cui il complesso p38alpha:HePTP si forma in un modo unico. "Questo in realtà ha mostrato che vi sono queste aree al di fuori dei siti comuni che probabilmente sono uniche tra i diversi complessi", ha detto Peti.

Il passo successivo è quello di saperne di più su KIS e il ruolo che potrebbe giocare in ultima analisi nella disregolazione e nelle malattie. Nel loro documento, gli autori hanno espresso ottimismo che la loro conoscenza rivelata avrà rilevanza clinica: "Questi risultati forniscono nuove conoscenze sulle interazioni molecolari che regolano l'intensità e la durata della chinasi MAP di segnalazione e, a loro volta, forniscono nuove vie per interventi terapeutici del malattie correlate alla chinasi MAP".

Oltre a Peti e Page, altri autori della Brown includono l'autore Dana Francis e la co-autrice Dorothy Koveal. Gli autori dall'Istituto Nazionale del Diabete e Malattie Digestive e Renali erano Bartosz Rozycki e Gerhard Hummer. La ricerca è stata finanziata dall'American Cancer Society.

 

 

 


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Fonte: Materiale della Brown University.

Riferimento: Dana M Francis, Bartosz Różycki, Dorothy Koveal, Gerhard Hummer, Rebecca Page, Wolfgang Peti. Structural basis of p38α regulation by hematopoietic tyrosine phosphatase. Nature Chemical Biology, 2011; DOI: 10.1038/nchembio.707.

Pubblicato in ScienceDaily il 6 novembre 2011 - Traduzione di Franco Pellizzari.

Copyright: Tutti i diritti di eventuali testi o marchi, eventualmente citati nell'articolo, sono riservati ai rispettivi proprietari.

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Nota: L'articolo potrebbe riferire risultati di ricerche mediche, psicologiche, scientifiche o sportive che riflettono lo stato delle conoscenze raggiunte fino alla data della loro pubblicazione.

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