Ricerche

Perché le malattie neurodegenerative come l'Alzheimer colpiscono solo gli anziani? Perché alcune persone vivono oltre 100 anni con funzioni cognitive intatte mentre altri sviluppano una demenza decenni prima?

Per più di un secolo la ricerca sulle cause della demenza si è concentrata sui ciuffi e grovigli di proteine anomale che appaiono nel cervello delle persone affette da malattie neurodegenerative. Tuttavia, gli scienziati sanno che manca almeno un pezzo del puzzle, perché alcune persone con questi grumi di proteine anormali mostrano pochi o nessun segno di declino cognitivo.

Un nuovo studio offre una spiegazione a questi misteri, rimasti tali da molto tempo. I ricercatori hanno scoperto che un gene regolatore, attivo durante lo sviluppo del cervello fetale, chiamato REST, si riaccende nella vecchiaia per proteggere i neuroni che invecchiano da varie sollecitazioni, compresi gli effetti tossici delle proteine anormali. I ricercatori hanno anche dimostrato che il REST manca in aree cruciali del cervello delle persone affette da Alzheimer e da deterioramento cognitivo lieve.

"Il nostro lavoro solleva la possibilità che gli aggregati proteici anomali associati all'Alzheimer e alle altre malattie neurodegenerative possano non essere sufficienti a causare la demenza; può essere necessario anche un fallimento del sistema di risposta allo stress del cervello", ha detto Bruce Yankner, professore di genetica dell'Harvard Medical School e leader dello studio.

"Se fosse vero, questo aprirebbe una nuova area in termini di possibilità di trattamento per gli oltre 5 milioni di americani che attualmente vivono con l'Alzheimer", ha detto Yankner, che nel 1990 fu il primo a dimostrare gli effetti tossici dell'amiloide-beta, la proteina anomala caratteristica dell'Alzheimer. I risultati sono stati pubblicati il 19 marzo in Nature.

Protezione nel fine vita

Il CDC considera l'Alzheimer la sesta causa di morte negli Stati Uniti, e un documento del 5 marzo in Neurology, di un gruppo non legato a Yankner, sosteneva che dovrebbe invece essere classificato al terzo posto. Uno studio del 2013 della RAND Corporation ha scoperto che, con un costo annuo stimato di ben 215 miliardi di dollari, l'Alzheimer è la malattia più costosa d'America, costando più delle malattie cardiache o del cancro.

"La demenza non è un risultato inevitabile dell'invecchiamento", ha detto Yankner, che è anche condirettore del «Paul F. Glenn Laboratories for Biological Mechanisms of Aging». "Sappiamo che è possibile che il cervello umano funzioni normalmente per un secolo o più. Un tale robusto meccanismo deve essersi evoluto per preservare le funzioni cerebrali e mantenere le cellule cerebrali vive in organismi di lunga durata come noi. Noi non abbiamo semplicemente capito qual è quel meccanismo".

Yankner ritiene che il REST possa essere un pezzo chiave nella soluzione di questo puzzle. Il REST è arrivato per la prima volta alla sua attenzione quando il membro del team Tao Lu, istruttore HMS di genetica, l'ha contrassegnato come il regolatore trascrizionale (interruttore che accende e spegne i geni) più fortemente attivato nel cervello umano che invecchia. Il team ha confermato questo risultato con test biochimici e molecolari e con scansioni ad alta risoluzione.

La scoperta lo ha sorpreso in un primo luogo perché fino ad allora l'unica attività nota del REST nel cervello avveniva nella condizione prenatale, quando mantiene spenti dei geni chiave fino a quando le cellule progenitrici sono pronte a differenziarsi in neuroni maturi funzionali. Si riteneva che il REST si spegnesse nel cervello subito dopo la nascita. (Rimane attivo in altre parti del corpo e sembra proteggere da diversi tipi di cancro e altre malattie). Quando Yankner ci ha pensato di più, però, tutto ha cominciato ad avere un senso.

"Quando sono più vulnerabili nella vita di una persona le cellule cerebrali?" si è chiesto. "La prima volta è durante lo sviluppo fetale, quando la perdita di neuroni giovani sarebbe devastante. Il secondo è durante l'invecchiamento, quando si è bombardati da stress ossidativo e da proteine malripiegate o aggregate, come l'amiloide-beta e le proteine tau dell'Alzheimer. Ha senso che si accenda un sistema in quelle due volte per proteggere i neuroni, che sono in gran parte insostituibili".

Avendo scoperto questo nuovo possibile ruolo del REST, Yankner e il suo gruppo hanno proseguito identificando i geni specifici che il REST regola nei neuroni che invecchiano. Essi hanno scoperto che il REST spegne i geni che promuovono la morte delle cellule cerebrali e contribuiscono a varie caratteristiche patologiche dell'Alzheimer, come le placche amiloidi e i grovigli neurofibrillari, mentre accende i geni che aiutano i neuroni a rispondere allo stress. Esperimenti in piastrine di laboratorio hanno rivelato che la rimozione del REST rende i neuroni più vulnerabili agli effetti tossici dello stress ossidativo e dell'amiloide-beta. Il REST sembra eliminare e proteggere dai radicali liberi che derivano dallo stress ossidativo.

Per confermare il ruolo del REST, la squadra ha ingegnerizzato dei topi senza REST solo nel cervello e ha esaminato quello che succede mentre invecchiano. "I topi erano normali da giovani adulti, ma mentre crescevano, i neuroni nel cervello iniziavano a morire negli stessi luoghi dell'Alzheimer: l'ippocampo e la corteccia", ha detto Yankner. "Questo suggerisce che il REST è indispensabile perchè i neuroni rimangano vivi nel cervello che invecchia".

Insieme al professore associato di genetica dell'HMS, Monica Colaiácovo, il team ha anche scoperto un equivalente del REST nel verme minuscolo C.elegans. Anche lì, l'equivalente del REST era necessario per proteggere dai radicali liberi e dalla tossicità amiloide. Questo suggerisce che la funzione di protezione è condivisa tra le specie.

Deviato dal suo corso

Yankner e colleghi hanno ulteriormente illuminato la relazione tra REST e invecchiamento cerebrale attraverso una combinazione di esperimenti di laboratorio e studi sul tessuto cerebrale di persone anziane con e senza demenza.

Il team ha dimostrato che il REST si riattiva nel cervello che invecchia normalmente. Il cervello delle persone che sviluppano deterioramento cognitivo lieve, invece, dimostra un declino precoce del REST. Le regioni cerebrali colpite delle persone con Alzheimer non hanno quasi nessun REST residuo. "La perdita di REST si correla strettamente con la perdita di memoria, soprattutto della memoria episodica o autobiografica, il tipo che in genere declina precocemente nell'Alzheimer", ha detto Yankner.

Gli esperimenti di coltura cellulare suggeriscono che il REST viene attivato quando i neuroni stressati si inviano segnali l'un con l'altro, e che una volta che il REST viene creato nel citoplasma del neurone, deve viaggiare fino al nucleo per fare il suo lavoro. Il gruppo di Yankner ha poi scoperto che nell'Alzheimer, il REST viene deviato nel suo viaggio verso il nucleo, viene inghiottito con un processo chiamato autofagia e alla fine viene distrutto.

Il team ha visto lo stesso smarrimento impressionante del REST quando esaminavano il tessuto cerebrale di persone con altre malattie neurodegenerative prevalenti che generano demenza, come la demenza frontotemporale e la demenza con corpi di Lewy. In tutte e tre le malattie che provocano demenza, il REST è spazzato nei bidoni della spazzatura cellulari a fianco delle proteine anomale di ogni malattia: l'amiloide-beta nell'Alzheimer, la tau nella demenza frontotemporale e l'alfa-sinucleina nei corpi di Lewy. "Impedire al REST di arrivare al nucleo potrebbe essere la prima fase nella perdita di funzione del REST. I nostri modelli di laboratorio suggeriscono che questo rende i neuroni molto più vulnerabili a varie sollecitazioni e proteine tossiche", ha detto Yankner.

Scoprire come viene attivato e portato fuori posto il REST suscita nuove idee su come intercettare l'Alzheimer. Per esempio, piuttosto che concentrarsi esclusivamente sulla riduzione dei livelli di amiloide-beta, come hanno fatto finora le sperimentazioni cliniche, senza grande successo, Yankner immagina di cercare di puntare il REST con farmaci come il litio, che il suo laboratorio ha dimostrato essere in grado di aumentare la funzione del REST.

REST e longevità senza demenza

Successivamente Yankner si è rivolto al puzzle di lunga data in neurologia del modo in cui alcuni individui che invecchiano possono ospitare i cambiamenti patologici dell'Alzheimer, ma non diventano mai dementi. Il team ha esaminato il tessuto cerebrale raccolto nell'ambito dello studio «Religious Orders» e del «Rush Memory and Aging Project», entrambi finanziati dal National Institute on Aging. Nell'insieme questi studi a lungo termine seguono diverse migliaia di partecipanti anziani e raccolgono tessuto donato dopo la morte, per capire meglio l'invecchiamento normale, il deficit cognitivo e le malattie neurodegenerative.

Il gruppo ha ordinato i campioni in due gruppi. Un gruppo aveva la patologia di Alzheimer e aveva sintomi di demenza. Il secondo gruppo aveva la stessa quantità di patologia di Alzheimer, ma non era diventato demente. Il team ha scoperto che il gruppo senza demenza aveva almeno tre volte di più REST nel nucleo dei neuroni in regioni chiave del cervello. "Questo suggerisce che una persona può essere in grado di resistere agli effetti tossici della patologia di Alzheimer, se i livelli di REST rimangono elevati", ha detto Yankner. "Se potessimo attivare questa rete di geni che resistono allo stress con un farmaco, potrebbe essere possibile intervenire abbastanza presto nella malattia". "Dal momento che l'Alzheimer colpisce tardi nella vita, ritardare l'insorgenza della malattia di pochi anni potrebbe avere un impatto molto significativo", ha aggiunto.

Con ulteriori studi, il team ha scoperto che il REST è fortemente correlato con una maggiore longevità. I livelli di REST sono più alti nel cervello delle persone che erano vissute oltre i 90 e i 100 anni ed erano rimaste cognitivamente integre. Tali livelli erano rimasti alti in particolare nelle regioni cerebrali vulnerabili all'Alzheimer, suggerendo che si potrebbero proteggere dalla demenza. Infine, il gruppo ha indicato che il REST aumenta l'espressione di diversi geni noti per allungare la vita in sistemi modello dell'invecchiamento.

Resta da vedere quanti pezzi in più dovranno essere inseriti assieme al REST per risolvere il puzzle dell'invecchiamento e della demenza. Per ora, i risultati del gruppo offrono nuove idee per la lotta contro una malattia che non ha attualmente alcun trattamento. "Sono sicuro che c'è qualcos'altro in gioco, che non è stato ancora visto o misurato. Il REST può non essere tutto. Ma penso che il nostro lavoro possa contribuire a spostare l'attenzione su questo percorso protettivo del cervello che invecchia e sul suo ruolo nella prevenzione dell'Alzheimer e delle altre demenze", ha detto Yankner.

"E' un nuovo punto di vista sul problema".

Questo studio è stato finanziato dal National Institutes of Health e la Fondazione Glenn per la ricerca medica.

Fonte:  Stephanie Dutchen in Harvard Medical School  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  Tao Lu, Liviu Aron, Joseph Zullo, Ying Pan, Haeyoung Kim, Yiwen Chen, Tun-Hsiang Yang, Hyun-Min Kim, Derek Drake, X. Shirley Liu, David A. Bennett, Monica P. Colaiácovo, Bruce A. Yankner. REST and stress resistance in ageing and Alzheimer’s disease. Nature, 2014; DOI: 10.1038/nature13163

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