Un enigma posto da segmenti di "materia oscura" nei genomi - lunghi e sinuosi filamenti di DNA senza funzioni evidenti - sta eludendo gli scienziati da oltre un decennio. Ora, un gruppo ha finalmente risolto l'enigma.

Il rebus è incentrato su sequenze di DNA che non codificano proteine ​​e rimangono identiche su un'ampia gamma di animali. Eliminando alcuni di questi 'elementi ultra-conservati', i ricercatori hanno scoperto che queste sequenze guidano lo sviluppo del cervello, perfezionando l'espressione dei geni che codificano proteine.

I risultati, pubblicati il ​​18 gennaio su Cell (1), potrebbero aiutare i ricercatori a comprendere meglio le malattie neurologiche come l'Alzheimer. Essi convalidano anche le ipotesi degli scienziati che hanno immaginato che tutti gli elementi ultra-conservati siano vitali per la vita, nonostante il fatto che i ricercatori sapessero molto poco delle loro funzioni.

"Ci è stato detto che avremmo dovuto aspettare di pubblicare [la nostra ricerca] fino a quando non avessimo saputo cosa fanno. Ora, amico, ci sono voluti 14 anni per capirlo", dice Gill Bejerano, genomicista della Stanford University in California, che ha descritto gli elementi ultra-conservati nel 2004 (2).

Quando non succede nulla

Bejerano e i suoi colleghi inizialmente hanno notato elementi ultra-conservati quando hanno confrontato il genoma umano con quello di topi, ratti e polli e hanno trovato 481 tratti di DNA incredibilmente simili tra le specie. È stato sorprendente, perché il DNA muta di generazione in generazione, e questi lignaggi animali si sono evoluti in modo indipendente per 200 milioni di anni.

I geni che codificano le proteine ​​tendono ad avere relativamente poche mutazioni perché se tali cambiamenti interrompono la corrispondente proteina e l'animale muore prima di riprodursi, il gene mutato non viene trasmesso alla prole. Sulla base di questa logica, alcuni genomicisti sospettavano che la selezione naturale avesse mutazioni analogamente eliminate nelle regioni ultra-conservate. Anche se le sequenze non codificano proteine, pensavano, le loro funzioni devono essere così vitali da non poter tollerare l'imperfezione.

Ma questa ipotesi ha avuto uno stop nel 2007, quando un gruppo ha riferito l'abbattimento di quattro elementi ultra-conservati nei topi, scoprendo che gli animali sembravano stare bene e riprodursi normalmente (3). "E' stato scioccante. Quei topi avrebbero dovuto essere morti", dice Diane Dickel, genomicista del Lawrence Berkeley National Laboratory in California, e prima autrice dello studio su Cell (1).

Uno sguardo più da vicino

La Dickel e i suoi colleghi hanno rivisto il problema usando lo strumento di modifica genetica CRISPR-Cas9. Hanno eliminato quattro elementi ultra-conservati nei topi, individualmente e in varie combinazioni, che si trovano all'interno di regioni di DNA che contengono anche geni importanti nello sviluppo del cervello. Di nuovo, i topi sembravano a posto. Ma quando gli investigatori hanno sezionato il cervello dei roditori, hanno scoperto delle anomalie.

I topi privi di certe sequenze avevano un numero anormalmente basso di cellule cerebrali che sono implicate nella progressione dell'Alzheimer. E quelli con un altro elemento ultra-conservato modificato presentavano anomalie in una parte del proencefalo coinvolta nella formazione della memoria e nell'epilessia. "Di norma assomiglia a una lama, ma in questi topi, la lama era deformata", dice la Dickel.

Lei suggerisce che i difetti cognitivi risultanti metterebbero in pericolo i topi in natura, in quanto le variazioni in queste regioni ultra-conservate non si diffonderebbero attraverso una popolazione, perché gli individui afflitti avrebbero meno successo nella riproduzione rispetto a quelli che non sono interessati.

Studi futuri potrebbero esplorare se le persone con Alzheimer, demenza, epilessia o altri disturbi neurologici hanno mutazioni in queste sequenze non codificanti trascurate. Sebbene le funzioni di molte altre sequenze ultra-conservate restino sconosciute, Bejerano si sente sicuro che anche loro sono essenziali. Ma rimane perplesso dal livello di conservazione - fino al 100% - in alcune delle sequenze, perché la biologia spesso tollera variazioni minori. "I misteri sono ancora sul tavolo", dice Bejerano.