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La perdita di memoria da Alzheimer può essere invertita?

L'Alzheimer è regolarmente considerata una delle malattie più temute. E' terrificante da contemplare e devastante quando insorge. La perdita di memoria, un sintomo comune dell'Alzheimer, inizia con la perdita di funzionalità delle connessioni sinaptiche tra i neuroni e progredisce con la distruzione dei neuroni stessi.


La ricerca condotta da un team dell'University College di Londra e pubblicata di recente sulla rivista Current Biology chiarisce il modo in cui i cambiamenti molecolari nelle sinapsi danneggiano la memoria e suggerisce i modi per prevenire, e possibilmente invertire, la perdita di memoria associata all'Alzheimer.

 

Le proteine ​​Wnt e Dkk1

Una proteina chiamata Wnt ha un ruolo importante in un processo chiamato «segnalazione canonica Wnt» che è coinvolto nella formazione e nello sviluppo delle sinapsi. La segnalazione Wnt è coinvolta anche nella modulazione della comunicazione tra un neurone e l'altro che avviene nelle sinapsi. Un altro tipo di proteina chiamata Dkk1 (Dickkopf-1) può bloccare la segnalazione Wnt legandosi ai recettori Wnt su un neurone.


Ricerche precedenti avevano suggerito che nell'Alzheimer sono coinvolte la riduzione di segnalazione Wnt e l'aumento di Dkk1. Ad esempio, i depositi di amiloide-beta che hanno un ruolo critico nel morbo, sembrano aumentare la produzione di Dkk1 nel cervello, e gli esami post-mortem del cervello di pazienti con Alzheimer avanzato mostrano livelli elevati di Dkk1. Anche se questi e altri risultati sono suggestivi, gli effetti sulla memoria dell'interazione tra Wnt e Dkk1 nella sinapsi non sono ancora stati esaminati completamente.


Il gruppo di ricerca ha guardato agli effetti di livelli elevati di Dkk1 nell'ippocampo (una struttura del cervello che ha un ruolo importante nella memoria a lungo termine) di topi appositamente allevati. I topi sono stati progettati geneticamente per aumentare la secrezione di Dkk1 quando ricevono iniezioni di antibiotico doxiciclina. La somministrazione di doxiciclina quindi diventa un interruttore acceso-spento per produrre molta Dkk1 nell'ippocampo.


Un gruppo di topi appositamente allevati (topi Dkk1) hanno ricevuto iniezioni di doxiciclina per due settimane prima del test, al contrario di un gruppo di loro fratelli di controllo. I ricercatori hanno poi effettuato una serie di test per determinare se i livelli elevati di Dkk1 influenzano l'attività alle sinapsi e se il blocco della Wnt con la Dkk1 influenza la memoria a lungo termine.


L'esame degli effetti della Dkk1 alla sinapsi ha dimostrato che livelli elevati di Dkk1 riducono la capacità del neurone inviante di eccitare o attivare un neurone ricevente. La Dkk1 ha anche ridotto la capacità dei due neuroni di formare connessioni più forti dopo la recente co-attivazione (cioè, la Dkk1 riduce la plasticità neurale). Inoltre, i ricercatori sono riusciti ad identificare le specifiche vie metaboliche attraverso cui la Dkk1 provoca perdita di funzione alla sinapsi.

 

Wnt, Dkk1 e perdita di memoria

Il modo con cui il blocco della Wnt con la Dkk1 danneggia la memoria è stato esaminato con il test del labirinto d'acqua e con quello della paura condizionata. Nel test del labirinto d'acqua un topo viene posizionato in un serbatoio d'acqua circolare che ha una piattaforma sommersa sotto la superficie. Il topo deve nuotare finché non trova la piattaforma. La memoria è misurata in termini di quanto tempo ci impiega il topo per raggiungere di nuovo la piattaforma nei tentativi successivi, dopo aver trovato la piattaforma la prima volta.


I topi Dkk1 ci hanno messo un tempo significativamente più lungo rispetto ai topi di controllo per tornare alla piattaforma la terza e quarta volta, indicando che impedire l'azione della Wnt con la Dkk1 perturba la memoria spaziale.


Nel test di paura condizionata, i topi sono collocati in un ambiente che è nuovo per loro e viene loro dato una scossa con una griglia elettrificata nel pavimento. Se il topo ricorda di aver subito la scossa, avrà paura la prossima volta che viene posizionato nello stesso ambiente. Quando un topo ha paura, si blocca (cessa ogni movimento diverso da quello di respirare). Il tempo trascorso immobile viene preso come misura della memoria del topo di aver ricevuto la scossa l'ultima volta che era nell'ambiente.


I topi nell'esperimento sono stati rimessi nell'ambiente in cui avevano ricevuto la scossa 24 ore dopo. I topi di controllo si bloccavano circa due volte di più dei topi Dkk1. Ciò indica che il blocco dell'attività Wnt con la Dkk1 sconvolge le associazioni di memoria tra i luoghi e le esperienze dolorose sperimentate in quei luoghi.


Presi nell'insieme, i test del labirinto d'acqua e quelli della paura condizionata indicano che la segnalazione Wnt ha un ruolo importante nella formazione della memoria e che il blocco di tale segnalazione con la Dkk1 nell'ippocampo può produrre deficit di memoria a lungo termine.

 

Si può invertire la perdita della funzione di memoria?

Lo stadio precoce di Alzheimer è di solito diagnosticato dopo che le sinapsi sono già danneggiate, ma prima che ci sia stata una distruzione significativa dei neuroni. Domanda: la funzione sinaptica può essere ripristinata eliminando il blocco Dkk1 sulla segnalazione Wnt o il blocco Dkk1 danneggia in modo permanente le sinapsi così da perdere per sempre la funzione?


I ricercatori hanno affrontato la questione con nuovi gruppi di topi Dkk1 e di controllo. I topi Dkk1 hanno ricevuto iniezioni di doxiciclina per due settimane per alzare i livelli di Dkk1 nell'ippocampo. Questa operazione è stata seguita da due settimane senza doxiciclina per riportare il Dkk1 a livelli normali.


I topi Dkk1 e di controllo sono stati confrontati dopo il periodo di quattro settimane di accensione-spegnimento del Dkk1. La capacità dei neuroni invianti di eccitare i neuroni riceventi non era significativamente differente tra i due gruppi di topi. In altre parole, l'eccitabilità sinaptica è stata completamente ripristinata nei topi Dkk1. I topi Dkk1 hanno anche esibito un pieno ripristino della plasticità neurale.


I topi sono stati sottoposti anche al test di paura condizionata dopo il periodo di quattro settimane. Il tempo di blocco era lo stesso per i topi Dkk1 e per i controlli. La funzione di memoria a lungo termine, che era persa bloccando la segnalazione Wnt con la Dkk1, si è ripristinata quando i livelli di Dkk1 si sono ridotti e la Wnt erano in grado di funzionare ancora normalmente.


Il ripristino della funzione della memoria a lungo termine combinata con il ripristino dell'eccitazione e della plasticità neurale alle sinapsi (osservato in questi esperimenti) indica che i deficit di memoria sintomatici dell'Alzheimer possono essere reversibili se si rimuove il blocco Dkk1 sulla segnalazione Wnt prima della distruzione dei neuroni.


Questa ricerca fornisce speranza per il futuro in termini di trattamento dell'Alzheimer. L'identificazione dell'interazione tra Wnt e Dkk1 alle sinapsi concentra la ricerca finalizzata allo sviluppo di trattamenti che impediscono la diffusione dell'Alzheimer sui modi per ridurre l'eccesso di Dkk1.


Una ricerca recente di Alzheimer mostra un modo in cui questo potrebbe essere realizzato. I depositi di amiloide-beta sembrano aumentare i livelli di Dkk1 nel cervello e studi clinici hanno dimostrato che l'anticorpo aducanumab è efficace nel ridurre i depositi di amiloide-beta.


E' particolarmente incoraggiante la scoperta che si può invertire la perdita della funzione di memoria causata da danni alle sinapsi. Se l'Alzheimer potesse essere diagnosticato precocemente, non solo si potrebbe impedire l'ulteriore diffusione, ma si potrebbe ripristinare la perdita della funzione di memoria a lungo termine subita dai pazienti.


La ricerca pubblicata in Current Biology indica una lunga strada per arrivare a un trattamento per l'Alzheimer, ma combinata con altri progressi recenti potrebbe rivelarsi un passo molto importante verso il giorno in cui l'Alzheimer non sarà più temuto perché potrà essere controllato.

 

 

 


Fonte: Kevin Murnane PhD in Psychology Today (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Aude Marzo, Soledad Galli, Douglas Lopes, Faye McLeod, Marina Podpolny, Margarita Segovia-Roldan, Lorenza Ciani, Silvia Purro, Francesca Cacucci, Alasdair Gibb, Patricia C. Salinas. Reversal of Synapse Degeneration by Restoring Wnt Signaling in the Adult Hippocampus. Current Biology, In Press. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2016.07.024

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