Il morbo di Alzheimer (MA) si può dividere in MA familiare (MAf) a esordio precoce e nella forma più comune sporadica (MAs) ad esordio tardivo che compromette la memoria e le funzioni cognitive delle persone anziane in tutto il mondo.
Mentre la formazione di placche amiloidi è la patologia cerebrale comune sia nel MAf che nel MAs, la genetica dei due tipi è distinta, il che può autorizzare di sostenere che potrebbero essere coinvolti meccanismi distinti di patogenesi e quindi dovrebbero essere prese in considerazione strategie diverse di trattamento.
A questo proposito, la questione rilevante è se puntare le placche amiloidi sia la strategia corretta per il trattamento del comune MAs. Uno studio pubblicato su Neuron dal gruppo del prof. Chen Yelin del Centro Ricerca Interdisciplinare su Biologia e Chimica, dello Shanghai Institute of Organic Chemistry dell'Accademia Cinese delle Scienze, ha fornito una risposta a questa domanda.
I ricercatori hanno scoperto la relazione meccanicistica tra il fattore di rischio patogeno più comune di MAs (l'APOE4) e i fattori genetici causa-di-malattia del MAf, che promuovono direttamente la formazione di placche amiloidi, trovando il legame mancante tra il MAs comune e il MAf raro.
Mutazioni specifiche nei geni che codificano gli enzimi per l'elaborazione della proteina precursore dell'amiloide (APP), che comprendono l'APP stessa e le subunità di scissione γ-secretasi (PS1 e PS2), promuovono direttamente lo sviluppo della MAf, accelerando la formazione di placche amiloidi. Tuttavia, circa il 99% del MAs comune ad esordio tardivo non porta mutazioni in APP o PS1/2.
Al contrario, gli individui portatori di 2 copie di APOE4 hanno un rischio dieci volte superiore di sviluppare MAs a esordio tardivo rispetto alle persone con ApoE3 normale. Un'altra variante, l'APOE2, può ridurre significativamente il rischio di MAs. Anche il sorprendente impatto delle diverse varianti di ApoE sullo sviluppo di MAs è un enigma da lungo tempo nel settore, poiché le sequenze di aminoacidi di ApoE2, ApoE3 e ApoE4 differiscono solo per 1-2 residui di aminoacidi.
I ricercatori hanno trovato un'inibizione diretta e differenziale della scissione-γ di APP da parte di diverse isoforme ApoE e hanno dimostrato che gli isomeri ApoE possano cambiare il rischio di sviluppare MAs. L'ApoE2 mostra l'attività inibitoria più forte sulla scissione γ di APP, mentre l'ApoE4 perde questa attività.
Questa scoperta fornisce il legame mancante tra i geni di rischio di MAf e MAs, suggerendo che la scissione-γ anormale dell'APP è la causa patogena comune di MAf e MAs. Questo studio suggerisce che la regione C-terminale dell'ApoE è un inibitore specifico-del-substrato della γ-secretasi con potenziali terapeutici.
Fonte: Chinese Academy of Sciences (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Xianglong Hou, ...[+7], Yelin Chen. Differential and substrate-specific inhibition of γ-secretase by the C-terminal region of ApoE2, ApoE3, and ApoE4. Neuron, 10 Apr 2023, DOI
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