In un nuovo studio, un team di scienziati del Picower Institute for Learning and Memory del MIT, e del Whitehead Institute for Biomedical Research, ha rivelato evidenze che dimostrano che il più importante gene di rischio del morbo di Alzheimer (MA) può interrompere un processo fondamentale in un tipo cruciale di cellule del cervello.

Inoltre, con un segno di quanto sia importante approfondire i modi complessi con cui i geni si intersecano nella malattia, hanno scoperto che aumentare l'espressione di un altro gene associato al MA in quelle cellule potrebbe aiutare ad alleviare il problema.
Circa il 25% delle persone ha la variante E4 del gene APOE, che dà loro un rischio sostanzialmente più alto di MA rispetto a quelli con la versione più comune E3. Gli scienziati lavorano da decenni per capire il motivo di questo.

Il nuovo studio, apparso in Cell Reports ha scoperto che negli astrociti, che sono le cellule non-neuronali più comuni nel cervello, la variante ostacola il processo di endocitosi, che è un modo importante con cui le cellule portano materiali dall'esterno. I ricercatori notano che questo deficit funzionale potrebbe minare molti dei ruoli vitali che gli astrociti svolgono nel cervello, tra cui il modo in cui facilitano la comunicazione tra i neuroni o mantengono la barriera emato-encefalica, che filtra rigorosamente quello che entra nel cervello.

Priyanka Narayan, ricercatrice dei National Institutes of Health, che ha condiretto il lavoro nei laboratori della defunta Susan Lindquist, professoressa dell'Istituto Whitehead, e di Li-Huei Tsai, prof.ssa di neuroscienze del Picower e autrice senior dello studio, ha detto:

“Abbiamo chiarito che l'APOE4 provoca un deficit di endocitosi negli astrociti. Questo effetto potrebbe avere una serie di conseguenze a valle, come la comunicazione alterata con altri tipi di cellule, scarsa eliminazione di materiale extracellulare, o mantenimento carente dell'omeostasi metabolica”.

La ricerca è iniziata nel laboratorio della Lindquist, defunta prof.ssa di biologia al MIT. Lindquist e Tsai, erano strette collaboratrici. Dopo la morte della Lindquist, il team di ricerca ha completato il lavoro nel laboratorio della Tsai al MIT. Primo coautore dello studio è Grzegorz Sienski dell'Istituto Whitehead.

Nlel'ambito del lavoro, il team ha scoperto anche che, aumentando negli astrociti che trasportano APOE4 l'espressione del gene PICALM associato al MA, si invertono i difetti dell'endocitosi. La Tsai, direttrice e fondatrice dell'Aging Brain Initiative del MIT, spiega: “Sia APOE che PICALM sono geni di rischio del MA. È davvero interessante che i due geni convergano sull'endocitosi. Ciò indica che l'endocitosi difettosa ha un ruolo chiave nell'eziologia del MA“.

Riduzione e recupero

Da almeno un decennio, gli studi suggeriscono connessioni tra il MA, l'APOE4 e l'endocitosi errata, ma non hanno mai individuato i meccanismi specifici. La squadra li ha trovati e ha anche cercato il modo per bonificare il deficit, attraverso una serie di esperimenti di laboratorio in colture di cellule staminali derivate da astrociti umani e nel lievito modificato geneticamente. Il team della Tsai si è focalizzato sugli astrociti perché producono più proteina ApoE nel cervello.

Confrontando astrociti che erano identici, salvo la presenza della variante APOE4 o APOE3, i ricercatori hanno trovato diversi segni di endocitosi perturbata, in particolare nella fase iniziale del processo, quando le proteine ​​chiave sono notevolmente ridotte, nelle cellule portatrici di APOE4. Sono riusciti a osservare direttamente che gli astrociti afflitti erano meno capaci di portare i materiali dall'esterno. Quando hanno eliminato il gene APOE non hanno più visto difetti di endocitosi iniziale, confermando che il problema è legato alla presenza della variante APOE4.

Progettando APOE3 e APOE4 umana in cellule di lievito, il team della Tsai è riuscito a replicare segni chiari di interruzione endocitica iniziale dell'APOE4. Questo è possibile perché la funzione è così fondamentale per il lavoro delle cellule, che è simile ('conservata') nel lievito e nelle persone. Una volta che hanno capito che potevano usare il lievito come modello, si sono quindi proposti di cercare le proteine dell'​​endocitosi che, se manipolate, potrebbero recuperare il difetto osservato.

Ne hanno trovata una: una proteina del lievito chiamata Yap1802p. Quando hanno indotto le cellule del lievito ad esprimere più Yap1802p, le proteine dell'​​endocitosi iniziale sono state prodotte a livelli normali, la funzione di endocitosi lavorava meglio e le cellule con APOE4, che non riuscivano a crescere sane come quelle APOE3, hanno esibito una crescita migliore.

È importante sottolineare che il gene che codifica Yap1802p ha una controparte umana: PICALM. Gli studi hanno dimostrato che il PICALM ha un ruolo complesso, ma significativo, nell'influenzare il rischio di MA. Con i risultati promettenti nel lievito, il team di ricercatori è tornato alle culture di astrociti umani.

L'iper-espressione di PICALM negli astrociti APOE4 ha riparato la funzione di endocitosi iniziale, misurata dalla maggiore assunzione di proteine ​​di test. Ma hanno visto anche che la sovra-espressione di PICALM negli astrociti APOE3 causa un difetto di endocitosi, chiarendo così che gli effetti del PICALM variano notevolmente negli astrociti, in base alla variante APOE.

Anche se è difficile trovare farmaci che aumentano specificamente l'endocitosi, questo studio potrebbe aiutare scienziati e medici a capire meglio il rischio dei pazienti, ha detto la Narayan:

“Nel nostro studio, vediamo che nel contesto di un genotipo APOE4, l'aumento di PICALM può alleviare le carenze nell'endocitosi iniziale.

“Dato che i portatori di APOE4 rappresentano una percentuale significativa di pazienti di MA, questa interazione funzionale tra APOE4 e PICALM potrebbe essere rilevante per valutare il loro livello di rischio di malattia. È anche un esempio di come l'ambiente genetico di un individuo può interagire con, e potenzialmente modulare, gli effetti negativi del genotipo APOE4”.

Inoltre, il metodo del team di andare avanti e indietro tra le colture di cellule umane e il lievito, fornisce un modo per identificare come i geni di rischio del MA impattano sulla biologia cellulare, e come altri geni possono modulare questi effetti.