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SRI-42127: piccola molecola che attenua la neuroinfiammazione nelle cellule cerebrali e gliali

La neuroinfiammazione può peggiorare i risultati dell'ictus, della lesione cerebrale traumatica o della lesione del midollo spinale, oltre a accelerare le malattie neurodegenerative come la SLA, il Parkinson o l'Alzheimer. Ciò suggerisce che la limitazione della neuroinfiammazione può rappresentare un nuovo approccio promettente per trattare le malattie neurologiche e il dolore neuropatico, che sono guidati dalla neuroinfiammazione.


In uno studio preclinico pubblicato sulla rivista Glia, Peter King MD e Burt Nabors MD, mostrano che il loro farmaco a piccola molecola, SRI-42127, può attenuare potentemente gli scatenanti della neuroinfiammazione. Questi esperimenti in colture di cellule gliali e in topi aprono ora la porta a testare la SRI-42127 in modelli di lesioni neurologiche acute e croniche.


Le glia sono cellule non neuronali del sistema nervoso centrale (CNS) che aiutano a supportare e proteggere i neuroni. Uno dei tipi, le microglia, sono macrofagi cerebrali che rispondono a lesioni o infezioni.

"Le microglia e le astroglia sono cellule chiave nel sistema nervoso centrale che - quando attivate - guidano la neuroinfiammazione secernendo mediatori infiammatori tossici, come le citochine e le chemochine", hanno scritto King e Nabors.


King e Nabors, entrambi professori dell'Università dell'Alabama di Birmingham, stanno collaborando da 25 anni per studiare i meccanismi che innescano la neuroinfiammazione e il ruolo della neuroinfiammazione nelle lesioni neurologiche, nelle malattie degenerative e nel cancro. Dicono che lo studio attuale si basa sulle loro scoperte precedenti che le microglia e le astroglia poggiano sulla proteina HuR legante il RNA, che protegge i messaggeri RNA che codificano i mediatori infiammatori dalla degradazione e promuove la loro traduzione in proteine.


La neuroinfiammazione insorge quando le microglia e gli astrociti attivati nel cervello o nella colonna vertebrale secernono citochine e chemochine come IL1β, IL-6, TNF-α, INOS, CXCL1 e CCL2. I messaggeri RNA per quelle proteine ​​di segnalazione pro-infiammatorie contengono 'elementi ricchi di adenina e uridina' (ARE, adenine- and uridine-rich elements), che governano la loro espressione. King, Nabors e colleghi dell'UAB avevano dimostrato in precedenza che l'HuR, una proteina regolatoria dell'RNA che si lega agli ARE, ha un ruolo positivo importante nella regolazione della produzione citochina infiammatoria, rendendolo un importante punto di controllo nella neuroinfiammazione.


L'HuR di norma si concentra nei nuclei delle cellule gliali. Tuttavia, quando vengono attivate le glia, l'HuR trasloca fuori dal nucleo e nel citoplasma cellulare, dove può aumentare la produzione di citochine e chemochine neuroinfiammatorie. Nel lavoro precedente, i ricercatori dell'UAB avevano mostrato che l'HuR trasloca fuori dal nucleo degli astrociti nelle malattie del CNS, nelle lesioni acute della colonna vertebrale e nell'ictus. Hanno mostrato che anche nella SLA (sclerosi laterale amiotrofica), la malattia cronica del CNS, trasloca dal nucleo nelle microglia.


È importante notare che il monomero HuR non può passare attraverso l'involucro del nucleo che funge da barriera membrana regolatoria tra il nucleo e il citoplasma. Solo i dimeri HuR (costituiti dall'accoppiamento di due molecole singole di HuR) sono in grado di traslocare dal nucleo al citoplasma. Questa conoscenza ha permesso la ricerca collaborativa tra Southern Research di Birmingham/Alabama, e l'UAB attraverso la selezione ad alto potenziale, per identificare il farmaco a piccola molecola SRI-42127 che inibisce la dimerizzazione dell'HuR.


Nello studio attuale, King, Nabors, Natalia Filippova PhD, e i colleghi dell'UAB hanno testato la rilevanza biologica dello SRI-42127, usando lipopolisaccaridi (LPS) per attivare le cellule gliali e avviare la cascata infiammatoria. I ricercatori dell'UAB hanno scoperto che il trattamento con SRI-42127 ha soppresso il trasloco dal nucleo al citoplasma nelle cellule gliali attivate da LPS, sia nel tessuto di coltura che nei topi. Lo SRI-42127 ha anche attenuato significativamente la produzione di mediatori proinfiammatori, comprese le citochine IL1β, IL-6, TNF-α e INOS e la chemochine CXCL1 e CCL2.


Inoltre, lo SRI-42127 ha soppresso l'attivazione microgliale nel cervello del topo, e ha attenuato il reclutamento di cellule immunitarie neutrofili e monociti nel CNS dall'esterno della barriera emato-encefalica. Tale ingresso di neutrofili e monociti può esacerbare l'infiammazione nel cervello o nel midollo spinale. In sintesi, lo SRI-42127 è penetrato attraverso la barriera emato-encefalica e ha soppresso rapidamente le risposte neuroinfiammatorie.


"I nostri risultati", scrivono King e Nabors, "rimarcano il ruolo fondamentale dell'HuR nel promuovere l'attivazione gliale e il potenziale dello SRI-42127 e di altri inibitori dell'HuR per trattare le malattie neurologiche guidate da questa attivazione".


In lavori inediti, fatti in collaborazione con Robert Sorge PhD, professore associato dell'UAB, King e Nabors hanno trovato potenziali effetti benefici dello SRI-42127 per ridurre il dolore neuropatico, una condizione innescata dalla neuroinfiammazione indotta da microglia. "Questo sarebbe un approccio non oppioideo per trattare il dolore", hanno detto.


Qualsiasi futuro trattamento clinico potenziale richiederà delicatezza. Come hanno scritto King e Nabors:

"Il puntamento terapeutico delle glia nelle malattie del CNS è un atto di equilibrio perché queste cellule esercitano anche effetti neuroprotettivi e neuroplastici, a seconda della fase di recupero dalla ferita del CNS o dalla fase della malattia neurodegenerativa.

"Nelle fasi iniziali dopo una lesione del midollo spinale, di una lesione cerebrale traumatica o di un ictus, l'attivazione pro-infiammatoria delle glia peggiora la lesione dei tessuti secondari e attiva i percorsi del dolore neuropatico cronico, in contrasto con le fasi più croniche in cui le glia diventano protettive.

"Nei processi neurodegenerativi come SLA e Alzheimer, le glia hanno ruoli variabili durante il corso della malattia".

 

 

 


Fonte: Jeff Hansen in University of Alabama at Birmingham (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Rajeshwari Chellappan, Abhishek Guha, Ying Si, Thaddaeus Kwan, Louis Nabors, Natalia Filippova, Xiuhua Yang, Anish Myneni, Shriya Meesala, Ashley Harms, Peter King. SRI‐42127, a novel small molecule inhibitor of the RNA regulator HuR , potently attenuates glial activation in a model of lipopolysaccharide‐induced neuroinflammation. Glia, 2021, DOI

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