Dopo anni a far affidamento su standard obsoleti per la valutazione di nuovi farmaci per l'Alzheimer e altre malattie neurologiche, la FDA sta finalmente modernizzando il suo approccio. Questa è una buona notizia per i ricercatori che lavorano per sviluppare farmaci così necessari per queste condizioni.

Il cambiamento ha a che fare con gli endpoint (obiettivi) che la FDA richiede negli studi clinici. Uno standard allentato in vigore dagli anni '90 richiedeva agli esperimenti clinici di dimostrare che un nuovo farmaco per il morbo di Alzheimer (MA) migliorava sia la cognizione che la funzionalità dei pazienti.

Ma questo non è in linea con la nostra attuale comprensione della malattia ed è stato probabilmente un fattore che ha contribuito all'alto tasso di insuccessi negli studi sul MA. Le alterazioni della cognizione (che include memoria, funzione esecutiva, linguaggio e altri aspetti del pensiero e del ragionamento) sono caratteristiche peculiari del MA. I disturbi funzionali (problemi con le attività quotidiane come vestirsi, lavarsi i denti, cucinare, guidare e simili) sono generalmente dovuti a problemi cognitivi.

Secondo lo standard dual-endpoint (a doppio obiettivo), la FDA ha chiesto agli sviluppatori di farmaci di dimostrare i benefici della cognizione nei pazienti con MA con sintomi di demenza che sono "clinicamente significativi", dimostrando miglioramenti nella funzionalità. Ma così possiamo ora riconoscere gli stadi precedenti del MA, come un lieve deterioramento cognitivo, in cui i pazienti non hanno problemi con la funzione quotidiana. In questo ampio gruppo di pazienti, è difficile, se non impossibile, mostrare miglioramenti nella funzionalità, perché è soddisfacente.

In altre malattie, la FDA richiede che le sperimentazioni cliniche si concentrino su un singolo endpoint. Ora sta applicando questo approccio al MA. È molto simile allo "standard modernizzato" che io e il collega George Vradenburg abbiamo chiesto l'anno scorso. E la FDA è andata ancora oltre per gli studi clinici che comprendono pazienti in fase iniziale.

La bozza delle nuove linee guida delinea tre stadi del MA e offrono una guida allo sviluppo di farmaci per ciascuno di essi. Queste linee guida lungimiranti riconoscono i progressi nella nostra comprensione del MA.

1. Gli individui con Alzheimer di stadio 1 non hanno sintomi clinici della malattia, ma hanno biomarcatori che la provano. Questi possono includere scansioni PET positive del cervello o test positivi per amiloide-beta o tau, due proteine ​​che sono caratteristiche del morbo. Per gli studi clinici che coinvolgono questi pazienti asintomatici, cognitivamente normali, la FDA afferma che i miglioramenti dei biomarcatori rilevanti potrebbero ora servire come base per l'approvazione accelerata del farmaco.
2. Gli individui con stadio 2 dell'Alzheimer hanno evidenza di biomarcatori della malattia e di lieve deterioramento cognitivo, ma nessun problema con la funzionalità. Per gli esperimenti su questa popolazione, la FDA considererà ora "argomenti fortemente giustificati" l'uso della sola cognizione come endpoint.
3. Gli individui con MA di stadio 3 hanno evidenza di biomarcatori della malattia, più deterioramento cognitivo e funzionale; in altre parole, hanno ciò che è attualmente chiamato lieve deterioramento cognitivo. La FDA suggerisce che gli studi di sperimentazione di terapie per questo gruppo dovrebbero includere misure di cognizione e funzione, ma incoraggia nuovi approcci per valutare questi risultati.

La domanda ora è come progettare gli studi clinici di Alzheimer per soddisfare queste linee guida.

È chiaro che gli studi devono ora specificare e definire lo stadio del MA dei partecipanti al momento dell'iscrizione e la fase prevista alla sua conclusione. È anche chiaro che i biomarcatori dovrebbero essere usati come criterio per l'iscrizione allo studio, per monitorare la progressione della malattia e per indicare le risposte al farmaco.

Le nuove linee guida FDA sono un grande passo avanti. Definiscono i primi stadi del MA, riconoscono il ruolo vitale dei biomarcatori e aprono le porte a nuovi bersagli farmacologici. Resta da vedere esattamente come si applicheranno le nuove linee guida agli sviluppatori di farmaci. Il compito immediato è trovare nuovi biomarcatori e test più sensibili di cognizione e funzionalità.

Ora che la FDA ha segnalato che è pronta ad accelerare lo sviluppo di nuovi farmaci per l'Alzheimer, la sfida per noi è dimostrare che funzionano.