Dei ricercatori giapponesi hanno identificato un nuovo farmaco candidato di trattamento che sembra non solo fermare i sintomi neurodegenerativi nei topi modello di demenza e di morbo di Alzheimer (MA), ma sembra anche invertire gli effetti dei disturbi.
La squadra della Tohoku University ha pubblicato i risultati l'8 giugno sull'International Journal of Molecular Sciences. Il candidato del trattamento è stato dichiarato sicuro dalla Commissione Governativa del Giappone, e i ricercatori hanno in programma di iniziare gli esperimenti clinici negli esseri umani il prossimo anno.
"Attualmente nel mondo non ci sono terapie che modificano un qualunque disturbo neurodegenerativo, come il MA, la demenza da Corpi di Lewy, l'Huntington e la demenza frontotemporale", ha detto l'autore senior della ricerca Kohji Fukunaga, professore emerito di scienze farmaceutiche alla Tohoku University. "Abbiamo scoperto l'innovativo candidato terapeutico SAK3 in grado di modificare le malattie, che, nei nostri studi, ha recuperato i neuroni nella maggior parte delle malattie neurodegenerative provocate da errato ripiegamento proteico".
In uno studio precedente, il team aveva scoperto che la molecola SAK3 (la cui struttura di base si trova nel miglioramento dell'attività del canale T-type Ca2+) sembrava aiutare a migliorare la memoria e l'apprendimento in un topo modello del MA. Secondo questi studi precedenti, la SAK3 migliora la funzione di un canale della membrana cellulare, promuovendo così l'attività neuronale nel cervello. Di solito, la SAK3 promuove il rilascio dei neurotrasmettitori acetilcolina e dopamina, che sono significativamente ridotti nel MA e nella demenza da Corpi di Lewy.
Si pensa che il miglioramento del canale Ca2+ induca l'attività neuronale a passare da 'inattiva' ad 'attiva'. Quando il canale Ca2+ è alterato nel cervello, si riduce il rilascio di acetilcolina e dopamina. Il risultato è un sistema alterato che una persona sperimenta come confusione cognitiva e funzione motoria non coordinata.
La SAK3 si lega direttamente alla subunità di questo canale, con conseguente miglioramento della neurotrasmissione, migliorando così i deficit cognitivi. I ricercatori hanno scoperto che lo stesso processo sembra funzionare anche nei topi modello di demenza da Corpi di Lewy, che è caratterizzata da un accumulo di proteine chiamate appunto 'Corpi di Lewy'.
"Anche dopo l'inizio del deterioramento cognitivo, la somministrazione di SAK3 ha impedito in modo significativo la progressione dei comportamenti neurodegenerativi, nella disfunzione sia motoria che cognitiva", ha detto Fukunaga.
In confronto, l'Aduhelm, il farmaco per MA approvato di recente dalla FDA americana, riduce solo il numero di placche amiloidi nel cervello, ma non sappiamo ancora se la riduzione dell'amiloide impedisce effettivamente un ulteriore calo cognitivo o motorio nei pazienti. Secondo Fukunaga, la SAK3 aiuta a distruggere la placca amiloide, per lo meno nei topi.
La SAK3 aiuta anche a gestire la distruzione di alfa-sinucleina mal ripiegata. Questa proteina, nella forma normale, aiuta a regolare la trasmissione di neurotrasmettitori nel cervello. La proteina può ripiegarsi male e aggregarsi, contribuendo a ciò che i ricercatori sospettano possa essere una causa sottostante dei sintomi neurodegenerativi. Questa aggregazione può anche portare alla perdita dei neuroni della dopamina, che aiutano l'apprendimento e la memoria.
Notando che i topi hanno ricevuto una dose orale quotidiana di SAK3, Fukunaga ha detto:
"Abbiamo scoperto che la somministrazione cronica di SAK3 inibiva significativamente l'accumulo di alfa-sinucleina nei topi. La SAK3 migliora l'attività del sistema che identifica e distrugge le proteine mal ripiegate. Nelle malattie neurodegenerative, questo sistema è spesso disfunzionale, e lascia che le proteine mal ripiegate rovinino i macchinari della cellula.
"La SAK3 è il primo composto che punta questa attività normativa nei disturbi neurodegenerativi. La somministrazione di SAK3 promuove la distruzione di proteine mal ripiegate, il che significa che la terapia ha il potenziale di risolvere i problemi delle diverse malattie da mal ripiegamento proteico come il Parkinson, la demenza da Corpi di Lewy e l'Huntington, oltre all'Alzheimer".
Fonte: Tohoku University (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Jing Xu, Ichiro Kawahata, Hisanao Izumi, Kohji Fukunaga. T-Type Ca2+ Enhancer SAK3 Activates CaMKII and Proteasome Activities in Lewy Body Dementia Mice Model. International Journal of Molecular Sciences, 2021, DOI
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