Ricerche

Le microglia (verde) circondano i ciuffi di amiloide (rosso) nel cervello di un malato di Alzheimer. (Fonte: Lab David Gates / Wyss-Coray)
Se potessi entrare all'interno del cervello di una persona con Alzheimer, vedresti alcune caratteristiche sorprendenti: cellule nervose raggrinzite e strani ciuffi di proteine.

Secondo una delle teorie principali, le proteine amiloide-beta e tau si accumulano nel cervello e soffocano la comunicazione delle cellule nervose, facendo partire la malattia molti anni prima che la persona sospetti che c'è qualcosa di sbagliato nel suo richiamo dei ricordi.

Tuttavia, il cervello di Alzheimer ha un altro aspetto curioso. Alcuni dei gruppi di proteine ​​amiloidi tossiche sono aggrovigliate con delle cellule immunitarie simili a polpi, chiamate microglia, che hanno il compito di eliminare dal cervello materiali indesiderati. Assorbendo le placche amiloidi, si pensa che le microglia contribuiscano a tenere a bada la malattia.

Microglia e neuroinfiammazione

Ma queste cellule di pulizia hanno un ulteriore ruolo: attivano i percorsi infiammatori. Quando il sistema immunitario incontra una infezione o deve riparare del tessuto, l'infiammazione è molto importante. Se diventa incontrollato, tuttavia, il processo infiammatorio sforna sostanze tossiche che possono uccidere le cellule circostanti, la cui morte scatena altra infiammazione, creando un circolo vizioso.

Per anni gli scienziati hanno cercato di capire come la neuroinfiammazione contribuisce all'Alzheimer e alle altre malattie neurodegenerative. I ricercatori devono affrontare una serie di domande immediate: la neuroinfiammazione è una forza trainante? Insorge quando la malattia è già in corso e peggiora il processo? Potrebbe essere sfruttata in modo positivo nelle prime fasi?

Tali questioni sono tutt'altro che definite, ma la ricerca sta cominciando a svelare un quadro più chiaro. "Potrebbero non essere le placche amiloidi stesse a danneggiare direttamente i neuroni e le connessioni tra di loro. Piuttosto, il danno può essere provocato dalla reazione immunitaria alle placche", dice Cynthia Lemere, neuroscienziato del Brigham and Women's Hospital. Però è difficile dire se le microglia sono buone o cattive, il che rende difficile creare terapie che puntano queste cellule.

Per decenni diverse linee di evidenze hanno dato agli scienziati un sospetto che l'infiammazione abbia un qualche ruolo nell'Alzheimer. In diversi studi epidemiologici, le persone che prendevano regolarmente l'ibuprofene, l'aspirina o altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), avevano un rischio più basso di Alzheimer rispetto a chi non lo faceva, portando alcuni ricercatori a chiedersi se l'infiammazione può contribuire alla malattia. Ma in studi più rigorosi (che assegnavano i partecipanti in modo casuale ad assumere un FANS o un placebo al giorno per diversi anni e li ha sottoposti a test cognitivi annuali) gli antinfiammatori somministrati non sembra che abbiano dato alcun aiuto.

Però alcuni ricercatori continuano a credere che l'infiammazione abbia un ruolo. Esperimenti di laboratorio hanno dimostrato che i FANS riducono l'amiloide cerebrale nei topi progettati per simulare alcune caratteristiche della malattia. Un'altra analisi ha collegato direttamente l'uso di farmaci anti-infiammatori a delle microglia più calme, viste al microscopio.

E negli ultimi anni l'idea di un collegamento infiammazione-Alzheimer ha ottenuto una spinta da analisi genetiche su larga scala. Con un approccio chiamato «studio di associazione a tutto genoma», i ricercatori hanno scansionato set completi di DNA in migliaia di partecipanti, alla ricerca di piccole varianti che sono presenti più spesso nelle persone con la malattia, rispetto ai soggetti sani. Tali analisi hanno legato il rischio di Alzheimer a diversi geni coinvolti nella immunità innata, le difese immediate del corpo che attaccano indiscriminatamente agenti patogeni e altri molecole estranee e cellule.

Microglia e TREM2

Un gene chiave codifica la produzione di un recettore chiamato TREM2, un sito di attracco per molecole sulla superficie delle microglia e di altre cellule immunitarie innate. Il TREM2 ha suscitato l'interesse degli scienziati, perché una versione relativamente rara triplica il rischio di Alzheimer. Gli ultimi anni hanno visto una raffica di studi volti a capire che cosa fa il TREM2. "Non c'è quasi niente di chiaro su di esso", dice la Lemere. "I ricercatori sono molto confusi".

Il TREM2 inizialmente sembrava avere un ruolo protettivo. In un piatto di coltura le microglia che erano state modificate per produrre molto TREM2 hanno divorato più amiloide e rimosso più neuroni morenti, in rapporto alle microglia con meno proteina. E in un topo modello di Alzheimer, la presenza di più TREM2 nel cervello sembrava alleviare l'infiammazione e l'accumulo di amiloide, rallentare la perdita di neuroni e preservare le capacità cognitive degli animali.

Sono sorte delle incoerenze però, quando gli scienziati hanno studiato i topi che imitano le caratteristiche dell'Alzheimer e sono stati poi ulteriormente modificati geneticamente per mancare del TREM2. Esperimenti con questi topi suggeriscono che il TREM2 è importante per girare le microglia verso l'amiloide e accendere i geni che incrementano le loro capacità di pulizia. Curiosamente, però, un ceppo [di topi] racimolava tonnellate di amiloide cerebrale mentre un altro finiva con meno quantità del solito.

Quando i ricercatori hanno esaminato il TREM2 nelle persone, la storia ancora una volta si è intorbidita. (Il TREM2 sta a cavallo della membrana di una cellula, ma gli enzimi sforbiciano la parte esterna della proteina e la rilasciano nel liquido cerebrospinale, dove i ricercatori possono misurarla). Confrontando campioni di liquido di soggetti anziani sani e di quelli con Alzheimer, un team di scienziati ha trovato meno TREM2 nel gruppo di Alzheimer, mentre altri gruppi hanno riferito che i suoi livelli erano più alti.

Il mese scorso uno di quei gruppi ha pubblicato una nuova analisi che mette in luce la confusione. Come si è visto, i livelli di TREM2 variano a seconda di quanto la malattia è progredita. Nella recente analisi i livelli di TREM2 hanno raggiunto il picco nei primi stadi dell'Alzheimer, quando le persone hanno una perdita lieve di memoria, ma dal momento in cui si sviluppa la demenza conclamata, il TREM2 scende a livelli normali. Con l'imaging cerebrale, un altro gruppo ha riferito in marzo dei risultati che appaiono in linea con la più recente analisi di TREM2.

Questi ricercatori hanno usato la tomografia ad emissione di positroni (PET), che misura il metabolismo cellulare, per eseguire la scansione il cervello di 32 anziani sani e 64 con Alzheimer in diverse fasi. Le scansioni PET hanno misurato la TSPO, una proteina che i​ ricercatori considerano un marcatore di neuroinfiammazione, perché si trova ad alti livelli sulle microglia attive. Per misurare quanto era progredita la malattia nei partecipanti, i ricercatori hanno misurato anche i livelli di amiloide cerebrale e hanno somministrato dei test cognitivi. I risultati indicano che le microglia sono più attive nelle prime fasi dell'Alzheimer e hanno un ruolo protettivo durante questo periodo.

Cosa fanno le microglia nell'Alzheimer?

I ricercatori hanno messo a punto diverse idee su come le attività di queste cellule si collegano all'Alzheimer. Una teoria suggerisce che le microglia sono utili nelle prime fasi della malattia inghiottendo amiloide, ma rallentano quando le persone invecchiano. Alla fine diventano sopraffatte dal compito e raggiungono un punto in cui "tutto quello che fanno è inviare segnali di allarme", dice Tony Wyss-Coray, neuroscienziato della Stanford University. I segnali di allarme sono quello che i ricercatori chiamano infiammazione cronica, che danneggia il tessuto e aggrava la malattia. In sostanza, quando si invecchia, "le microglia cercano con impegno di fare il loro lavoro, ma non riescono più a tenere il passo", afferma Wyss-Coray.

Ma ciò suscita una domanda: le microglia in realtà guidano la malattia o agiscono invece come complici, accelerando un processo dannoso avviato dall'amiloide? Diversi gruppi di ricerca hanno cercato di chiarire questo problema usando vari metodi per eliminare le microglia dal cervello di topi di Alzheimer, e vedere come questo potrebbe influenzare l'accumulo di amiloide. Sorprendentemente, uno studio del 2009, condotto da ricercatori in Germania, ha trovato che sbarazzarsi delle microglia non ha alcun effetto sulle placche. Questo ha suggerito che "le microglia non mangiano nè eliminano l'amiloide dal cervello, un ruolo che tradizionalmente si riteneva che avessero", dice Kim Green, neurobiologo della University of California di Irvine.

Però lo studio del 2009 ha dato un avvertimento. Ha usato una procedura chirurgica che non solo ha eliminato le microglia, ma ha anche fatto male al cervello e al comportamento dei topi in generale. Green e collaboratori hanno elaborato un approccio più delicato, usando molecole di tipo farmacologico per uccidere le microglia nel cervello dei topi con Alzheimer simulato. I risultati erano gli stessi. I topi avevano le stessa quantità di amiloide nel cervello, indipendentemente dell'esistenza o meno di microglia intorno.

Però da altre misurazioni, liberarsi delle microglia ha chiaramente aiutato. Di norma i topi di tipo Alzheimer perdono molti neuroni e ottengono risultati peggiori sui test di memoria. Gli animali senza microglia, però, non hanno incontrato questi problemi, pur avendo la testa piena di amiloide.

Recenti esperimenti della Lemere e di altri con i topi  suggeriscono anche che le microglia agiscono non solo indipendentemente dall'amiloide, ma anche prima. Il mese scorso, i ricercatori guidati da Beth Stevens del Boston Children's Hospital hanno riferito che il processo per cui le microglia potano le sinapsi in eccesso nel cervello durante i primi anni di vita può attivarsi in modo improprio più avanti, forse innescando l'Alzheimer o altri disturbi contrassegnati da danni alle connessioni tra le cellule cerebrali. I ricercatori hanno dimostrato che il processo di mangiare le sinapsi richiede una proteina nel sistema di complemento, una parte della risposta immunitaria che aiuta a 'marcare' per essere distrutte le cellule indesiderate e altri detriti.

Il team della Lemere ha esaminato gli effetti di un'altra proteina di complemento su topi anziani con Alzheimer in fase avanzata di malattia. Hanno visto che i topi privi di questa proteina erano protetti dalla perdita di sinapsi attraverso meccanismi simili alla potatura o altri percorsi che proteggono la salute dei neuroni.

Che fare con le microglia?

Date le recenti scoperte che dipingono un quadro delle microglia più come colpevoli che come difensori, i ricercatori potrebbero concludere che una volta che l'Alzheimer insorge, le microglia devono essere rimosse o disattivate. Tuttavia, "dobbiamo ricordare che tempi e contesto sono di fondamentale importanza", spiega Terrence Town, neuroscienziato della University of Southern California. Anche se la microglia non sembrano utili (nei topi non ingoiano nemmeno l'amiloide nelle fasi iniziali della malattia), questo non significa che non possano aiutare sotto le giuste condizioni, ritornando al loro ruolo di pulizia, dice Town.

Town e altri hanno proposto una seconda teoria più nuova per sfruttare le microglia e l'immunità innata per lottare contro l'Alzheimer. La ricerca ha dimostrato che sia le persone con Alzheimer, che i topi usati per studiare la malattia, attivano potenti molecole anti-infiammatorie nel cervello, nel tentativo di calmare le microglia. Ironia della sorte, però, questo non aiuta. Piuttosto, porta infiammazione cronica di basso livello che impedisce alle microglia di masticare le placche. Pertanto, gli sforzi terapeutici non dovrebbero mirare a sbarazzarsi delle microglia, ma piuttosto a ripristinare la funzione propria di queste cellule, suggerisce Town. "Non dovremmo concentrarci nel renderle anti-infiammatorie o pro-infiammatorie. Dovremmo focalizzarci sul modo di riportarle in salute".

Questa idea trova il sostegno degli esperimenti "gemelli siamesi" che Wyss-Coray e i collaboratori hanno fatto nei topi. Con una tecnica chirurgica denominata parabiosis, che collega il sistema circolatorio di un topo giovane a quello di uno vecchio, i ricercatori hanno studiato gli effetti del sangue giovane sulle cellule anziane, e viceversa. Diversi anni fa, i ricercatori hanno misurato la produzione di nuovi neuroni nei topi anziani, un processo che di solito diminuisce con l'età, e hanno scoperto che potrebbe essere ringiovanito dal sangue giovane.

Più di recente il team ha dato uno sguardo più da vicino alle microglia dei topi anziani. "Sono completamente incasinate. Sono piene di materiale non digerito e non funzionano come dovrebbero", afferma Wyss-Coray. Ma quando i ricercatori hanno esposto le microglia invecchiate al sangue giovane attraverso il parabiosis, si sono riattivate: "Sembrano microglia più giovani".

Le microglia possono essere solo una parte della storia nel processo dell'Alzheimer. Ma la loro importanza nei siti in cui la malattia danneggia le cellule nervose implica che meritano un attento esame alla disperata ricerca dei modi per arrestare la causa più saliente di demenza. Dice Green: "Le microglia sono davanti e al centro nella malattia e, potenzialmente, un obiettivo terapeutico".